Φάκελος φυματίωση: Η επιστροφή της πανδημίας

Η Φυματίωση  ακόμα και σήμερα αποτελεί μία από τις κυριότερες αιτίες θανάτου, σε  πολλές χώρες της γης. Ακόμα και στις ανεπτυγμένες χώρες η φυματίωση παρουσιάζει επανάκαμψη, λόγω του μεγάλου αριθμού των ανοσοκατεσταλμένων ατόμων όπως αυτοί που βρίσκονται σε θεραπεία με αντικαρκινικά φάρμακα και γλυκοκορτικοστεροειδή, αλκοολικοί,  ασθενείς με AIDS,κλπ.

Το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης μπορεί να επιβιώνει για μεγάλα χρονικά διαστήματα, παραμένοντας ανενεργό. Επιπλέον είναι ανθεκτικό στην αλκοόλη και στα οξέα.

Η αντιφυματική αγωγή είναι μακροχρόνια. Για την αντιμετώπιση της νόσου πρέπει να χορηγείται συνδυασμός αντιβιοτικών καθώς όταν δίδεται ένα μόνο αντιφυματικό φάρμακο μπορεί να αναπτυχθεί αντοχή. Η αποτυχία της θεραπείας οφείλεται συνήθως στη μη συμμόρφωση των ασθενών με το θεραπευτικό σχήμα.

Τα αντιφυματικά φάρμακα χωρίζονται σε κύρια και επικουρικά:

Κύρια αντιφυματικά φάρμακα

Ισονιαζίδη: Είναι το κυριότερο αντιφυματικό φάρμακο. Η κατανάλωση οινοπνεύματος αυξάνει τον κίνδυνο της εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών οι κυριότερες από τις οποίες είναι:
-περιφερειακή νευρίτιδα του οπτικού νεύρου. Προλαμβάνεται με την ταυτόχρονη χορήγηση βιταμίνης B6.
-ηπατοτοξικότητα: εμφανίζεται τους δύο πρώτους μήνες της χορήγησης.
-δερματικά εξανθήματα και ερηθηματώδης λύκος από φάρμακα
        Dianicotyl 100 mg tabl
        10 mg/kg β.σ., έως 300 mg μεγίστη δόση.
        Μία εφ’ άπαξ ημερήσια δόση.
        Κατά προτίμηση, προ φαγητού

Ριφαμπικίνη: Είναι βακτηριοκτόνο με κυριότερη ανεπιθύμητη ενέργεια την ηπατίτιδα.
        Rifadin 100 mg / 5 ml, syrup
        Rifadin 300 mg caps.
        Rifadin 600 mg tabl.
        10 mg/kg β.σ., έως 600 mg μεγίστη δόση.
        Μία εφ’ άπαξ ημερήσια δόση.
        Κατά προτίμηση, προ φαγητού.

Ισονιαζίδη + Ριφαμπικίνη:
        Rifinah tabl (150 mg ΙΝΗ + 300 mg RIF).

Εθαμβουτόλη
        Dexambutol 500 mg, tabl.
        15-20 mg/kg β.σ., έως 2000 mg μεγίστη δόση.
        Μία εφ’ άπαξ ημερήσια δόση.
        Κατά προτίμηση, μετά το φαγητό

Πυραζιναμίδη:
        Pyrazinamide 500 mg tabl
        20-25 mg/kg β.σ., έως 1500 mg μεγίστη δόση.
        Μία εφ’ άπαξ ημερήσια δόση.
        Κατά προτίμηση, μετά το φαγητό

Στρεπτομυκίνη:
        Streptomycin sulf 1 gr.
        20 mg/kg β.σ., έως 1000 mg μεγίστη δόση.
        Μία εφ’ άπαξ ημερήσια δόση.
        Ενδομυικά ή ενδοφλέβια

• Τα αντιφυματικά φάρμακα μπορούν να χορηγούνται συγχρόνως, αν και καλύτερα είναι να συγχορηγείται η Ισονιαζίδη με τη Ριφαμπικίνη και να δίνεται άλλη ώρα η Πυραζιναμίδη ή η Εθαμβουτόλη. 
• Τα ούρα, τα κόπρανα και πιθανόν τα δάκρυα και ο ιδρώτας μπορεί να είναι κόκκινα και αυτή η χρώση οφείλεται στη Ριφαμπικίνη. 
• Επί ναυτίας, επιγαστραλγίας, εμέτων ή ικτέρου  ελέγχονται οι τρανσαμινάσες. Καθολικό φαρμακευτικό εξάνθημα ή με τη μορφή φωτοευαισθησίας στο πρόσωπο, οφείλεται κατά πάσα πιθανότητα στη Ριφαμπικίνη. Αλλεργικές αντιδράσεις προκαλεί και η ισονιαζίδη.
• Έλεγχος τρανσμινασών του ορού δεν απαιτείται σε κεγχροειδή ή μηνιγγίτιδα, σε χρόνια ηπατοπάθεια, μεταβολικό νόσημα, ινοκυστική νόσο ή επί συγχορήγησης άλλων ηπατοτοξικών φαρμάκων.
• Διακοπή ή τροποποίηση της αγωγής δεν απαιτείται παρά μόνο στις περιπτώσεις που οι τρανσμινάσες του ορού ξεπερνούν το τριπλάσιο του φυσιολογικού ή υπάρχει ίκτερος.
• Εάν υπάρχει οποιοδήποτε πρόβλημα με τη θεραπευτική αγωγή, πρέπει ο άρρωστος να συμβουλεύεται ειδικά τμήματα.
• Προσοχή στην υπερουριχαιμία που προκαλεί μερικές φορές η Πυραζιναμίδη.
• Προσοχή, στην οπτική οξύτητα και την ικανότητα διάκρισης χρωμάτων, όταν χορηγείται Εθαμβουτόλη.

Σε γενικές γραμμές μπορούμε να διακρίνουμε τη θεραπεία της λανθάνουσας (latent) από τη θεραπεία της ενεργού (active) φυματίωσης.

Χημειοπροφύλαξη φυματιώδους μόλυνσης ή υποκλινικής φυματίωσης και θεραπεία της λανθάνουσας φυματίωσης

Η χημειοθεραπεία της λανθάνουσας φυματίωσης είναι  προληπτική αγωγή (χημειοπροφύλαξη) που αποσκοπεί στην αποτροπή μελλοντικής νόσησης ατόμων με αυξημένο κίνδυνο. Ως άτομα υψηλού κινδύνου θεωρούνται σήμερα όλοι όσοι έχουν θετικό QuantiFERON®-TB test (QFT) και θετική φυματινοαντίδραση ανεξάρτητα από την ηλικία τους. Η πιθανότητα εμφάνισης ενεργού νόσου κατά τη διάρκεια της ζωής ατόμων με λανθάνουσα φυματίωση χωρίς ανοσοκαταστολή ανέρχεται σε 10%.

Μερικές φορές θεραπεία χορηγείται και σε άτομα με αρνητική φυματινοαντίδραση, όπως είναι παιδιά μικρότερα των 6 μηνών ή φορείς HIV που ήρθαν σε στενή επαφή με πάσχοντες από ενεργό πνευμονική φυματίωση.

Κάθε ασθενής υποψήφιος για έναρξη θεραπείας λανθάνουσας φυματίωσης πρέπει οπωσδήποτε να ελεγχθεί προηγουμένως στα εξής σημεία:

• Να αποκλειστεί η πιθανότητα ενεργού φυματίωσης.
• Να εξεταστεί αν ο ασθενής έχει υποβληθεί κατά το παρελθόν σε αντιφυματική αγωγή.
• Να καταγραφούν τυχόν συνοδά προβλήματα υγείας που επιπλέκουν ή επηρεάζουν τη χορήγηση φαρμάκων ή χρειάζονται συστηματική παρακολούθηση.

Η τυπική θεραπεία της λανθάνουσας φυματίωσης περιλαμβάνει τη χορήγηση ισονιαζίδης (INH) 5 mg/kg βάρους σώματος σε μία ημερήσια δόση με ανώτατο όριο τα 300 mg ημερησίως επί 9 μήνες. Οι ασθενείς πρέπει να εξετάζονται ανά μήνα για τυχόν σημεία εμφάνισης ηπατίτιδας ή άλλων ανεπιθύμητων αντιδράσεων στην ισονιαζίδη.

Λόγω του μακρού χρόνου καθημερινής χορήγησης του φαρμάκου η αυθαίρετη διακοπή της θεραπείας από τον ασθενή είναι ιδιαίτερα συχνή. Γι αυτό έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορα εναλλακτικά θεραπευτικά σχήματα μικρότερης διάρκειας:

• Χημειοπροφύλαξη με INH 15 mg/kg με ανώτατο όριο τα 900 mg ημερησίως δύο φορές την εβδομάδα υπό την άμεση επίβλεψη υγειονομικού προσωπικού (Directly Observed Therapy, DOT).
• Καθημερινή χορήγηση ριφαμπικίνης επί 4μηνο (4R) είναι αποδεκτό θεραπευτικό σχήμα για ασθενείς που δεν φαίνονται διατεθειμένοι να ολοκληρώσουν τη θεραπεία, απαιτείται όμως συχνή εργαστηριακή παρακολούθηση.
•  3μηνη καθημερινή χορήγηση συνδυασμού INH και ριφαμπικίνης.
• Άπαξ εβδομαδιαία χορήγηση συνδυασμού INH και ριφαπεντίνης που είναι ριφαμπυκίνη μακράς δράσης, με 12 συνολικά δόσεις.
• 2μηνη καθημερινή χορήγηση του συνδυασμού 2RZ ριφαμπικίνης και πυραζιναμίδης που προκαλεί όμως σοβαρή ηπατοτοξικότητα.

Γενικά η αποτελεσματική θεραπεία της λανθάνουσας φυματίωσης μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης ενεργού νόσου από 10% σε 1-2%.

Εκτός από την αντιφυματική αγωγή, η υψηλής δραστικότητας αντιρετροϊκή θεραπεία (highly active antiretroviral therapy, HAART) είναι αποτελεσματική για την πρόληψη της φυματίωσης. Σε μελέτη που έγινε στη Ν. Αφρική η HAART ελάττωσε τον κίνδυνο φυματίωσης από 9,7 σε 2,4 περιπτώσεις ανά 100 ασθενείς-έτη και ωφέλησε περισσότερο τους ασθενείς με απόλυτο αριθμό CD4 μικρότερο των 200 /μl.

Θεραπεία της ενεργού φυματίωσης

Η ενεργός φυματίωση απαιτεί θεραπεία τουλάχιστον 6 μηνών. Αρχικά χορηγείται συνδυασμός 3 ή 4 φαρμάκων από τα πρωτεύοντα αντιφυματικά που είναι η ισονιαζίδη (INH), ριφαμπικίνη, εθαμβουτόλη, πυραζιναμίδη και στρεπτομυκίνη. Μόλις ληφθούν τα αποτελέσματα της ευαισθησίας του μυκοβακτηριδίου η θεραπεία συνεχίζεται με τουλάχιστον 2 από τα φάρμακα στα οποία βρέθηκε ευαίσθητο. Ένα τυπικό θεραπευτικό σχήμα περιλαμβάνει μια αρχική φάση 2μηνης διάρκειας με 4 φάρμακα (ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη, εθαμβουτόλη, πυραζιναμίδη) που ακολουθείται από 4 ακόμα μήνες λήψης INH και ριφαμπικίνης.

Σε ορισμένες αναπτυσσόμενες κυρίως χώρες η συμμόρφωση των ασθενών στη θεραπεία ελέγχεται με διαλείπουσα χορήγηση των φαρμάκων υπό την επίβλεψη υγειονομικού προσωπικού (DOT).

Ελάχιστα νέα αντιφυματικά φάρμακα έχουν παρουσιαστεί τα τελευταία χρόνια.

Οι φθοριοκινολόνες έχουν ευρύ αντιβακτηριακό φάσμα στο οποίο περιλαμβάνονται και στελέχη μυκοβακτηριδίων. Τα νεώτερα μέλη της ομάδας γατιφλοξασίνη (gatifloxacin) και μοξιφλοξασίνη έχουν ισχυρότερη αντιφυματική δράση από τα παλαιότερα. Σε εξέλιξη βρίσκονται κλινικές μελέτες για τον έλεγχο του πιθανού ρόλου των φθοριοκινολονών σε μια προσπάθεια μείωσης του χρόνου θεραπείας σε περιπτώσεις φυματίωσης από ευαίσθητα σε όλα τα αντιφυματικά μυκοβακτηρίδια.

Η Λινεζολίδη (linezolid) ένα νεώτερο αντιβιοτικό της ομάδας των οξαζολιδινών έχει βρεθεί τόσο in vitro όσο και in vivo δραστικό έναντι του M . tuberculosis.

Το PA-824 ένα παράγωγο του νιτροϊμιδαζοπυρανίου που μοιάζει χημικά με τη μετρονιδαζόλη βρέθηκε ότι είναι δραστικό έναντι των βραδέως και των ταχέως αναπτυσσομένων βακίλων της φυματίωσης και πρόκειται σύντομα να χρησιμοποιηθεί σε κλινικές δοκιμές επί ανθρώπων.

Διάρκεια της παρούσας θεραπείας 2 μήνες

1.Dianicotyl 100mg 3 caps (300mg)άπαξ κενό στομάχι (5/kg)

(tb 100mg-100τεμάχια)

2.Rifadin 600mg  1 tb (600mg) 1 ώρα προ του φαγητού

(tb600mg-4τεμάχια)

3.Dexabutol  500mg  2 tb (1000mg) άπαξ

(tb 500mg-50τεμάχια)

4.Pyrazinamide 500mg 4tb (2gr) άπαξ

(tb 500mg-15τεμάχια)

5. Besix 250 mg ½ tb για τρεις εβδομάδες και μετά 1/4tb

(tb 250mg-10 τεμάχια)

Οφθαλμολογική εξέταση  πριν και κατά τη διάρκεια (Οπισθοβολβική νευρίτιδα)

Έλεγχος ουρικού οξέος, σακχάρου, ηπατικών ενζύμων, γενική αίματος πριν την θεραπεία και κάθε 2 εβδομάδες στην αρχή και μετά κάθε 1 μήνα

Στη συνέχεια και για 4 μήνες

1.Dianicotyl 100mg 3 caps (300mg)άπαξ κενό στομάχι (5/kg)

(tb 100mg-100τεμάχια)

2.Rifadin 600mg  1 tb (600mg) 1 ώρα προ του φαγητού

(tb600mg-4τεμάχια)

3. Besix 250 mg ½ tb για τρεις εβδομάδες και μετά 1/4tb

(tb 250mg-10 τεμάχια)

Έλεγχος ουρικού οξέος, σακχάρου, ηπατικών ενζύμων, γενική αίματος  κάθε 1 μήνα

• Σε εξωπνευμονική εντόπιση της φυματίωσης δεν υπάρχει ακόμη εμπειρία με βραχέα σχήματα και γι' αυτό, παρόλο ότι δίνονται τα ίδια φάρμακα με την πνευμονική φυματίωση, η συνολική διάρκεια είναι τουλάχιστον 12μηνη
• Σχετικά με τη θεραπεία της φυματιώδους μηνιγγίτιδας, τονίζεται ότι η ισονιαζίδη, πυραζιναμίδη και κυκλοσερίνη διέρχονται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. To επίπεδά τους στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό παραμένουν ικανοποιητικά και μετά την υποχώρηση της φλεγμονής των μηνίγγων. Αντιθέτως, ριφαμπικίνη και εθαμβουτόλη διέρχονται τον αιμοτοεγκεφαλικό φραγμό μόνο στην οξεία φάση, όταν φλεγμαίνουν οι μήνιγγες. H στρεπτομυκίνη και τα υπόλοιπα αντιφυματικά δεν διέρχονται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό
• Tα δευτερεύοντα αντιφυματικά φάρμακα μειονεκτούν σε σχέση με τα πρωτεύοντα από άποψη δραστικότητας, ανοχής από τον ασθενή  και ανεπιθύμητων ενεργειών. Για τους παραπάνω λόγους δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για την έναρξη αντιφυματικής αγωγής, παρά μόνο όταν δεν υπάρχει δυνατότητα χρήσης δύο τουλάχιστο πρωτευόντων π.χ. σε περιπτώσεις πρωτογενούς αντίστασης του μυκοβακτηριδίου. H χρήση τους γενικώς ενδείκνυται σε θεραπεία υποτροπιάζουσας φυματίωσης πάντοτε σε συνδυασμό με πρωτεύοντα αντιφυματικά και σε περιπτώσεις σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών από τα πρωτεύοντα αντιφυματικά

Φυματίωση λεμφαδένων (πνευμονικών – εξωπνευμονικών)

  α. Έλληνες χαμηλού κινδύνου για ανθεκτικά Μ.Φ.
    ΙΝΗ + RIF: 6 μήνες

  β. Αλλοδαποί, υψηλού κινδύνου για ανθεκτικά Μ.Φ.
    ΙΝΗ + RIF + PZM: 2 μήνες και
    ΙΝΗ + RIF: 4 μήνες

2) Φυματίωση λεμφαδένων και πνευμονικού παρεγχύματος

  α. Έλληνες χαμηλού κινδύνου για ανθεκτικά Μ.Φ.
    ΙΝΗ + RIF: 9 μήνες
    ΙΝΗ + RIF + PZM: 2 μήνες και
    ΙΝΗ + RIF: 4 μήνες

  β. Αλλοδαποί, υψηλού κινδύνου για ανθεκτικά Μ.Φ.
    ΙΝΗ + RIF + PZM: 2 μήνες και
    ΙΝΗ + RIF: 4 μήνες

3) Κεγχροειδής φυματίωση

    ΙΝΗ + RIF + PZM με ή χωρίς STM: 2 μήνες και
    ΙΝΗ + RIF: 7 μήνες

4) Φυματιώδης Μηνιγγίτιδα

    ΙΝΗ + RIF + PZM με ή χωρίς STM: 2 μήνες και
    ΙΝΗ + RIF: 7 μήνες

5) Φυματίωση Οστών - Αρθρώσεων

    ΙΝΗ + RIF + PZM: 2 μήνες και
    ΙΝΗ + RIF ± ΕΜΒ: 10 μήνες

Χορήγηση κορτικοειδών σε ασθενείς με φυματίωση

Ενδείξεις: Περικαρδίτιδα, Μηνιγγίτιδα, Κεγχροειδής Φυματίωση, Τμηματική πνευμονική βλάβη, Πλευρίτιδα, Φυματίωση περιτοναίου με ασκίτη.

Σε όλες τις περιπτώσεις χορηγείται Πρεδνιζόνη (1,5-2 mg / kg β.σ. / 24ωρο), Πρεδνιζολόνη ή Μεθυλοπρεδνιζολόνη επί 4 εβδομάδες και διακοπή στις επόμενες 2 εβδομάδες.

Στις περιπτώσεις φυματιώδους μηνιγγίτιδας χορηγείται Δεξαμεθαζόνη, με την παραπάνω διάρκεια και δόση 0,2 mg / kg β.σ. / 24ωρο.

Προσοχή: Η Ριφαμπικίνη προάγει τον καταβολισμό των στερινοειδών και πιθανόν σε κάποιους ασθενείς να μην είναι τόσο δραστικά όσο αναμένεται.

Έλεγχος του περιβάλλοντος του ασθενούς (παιδιά και ενήλικες)

α. Η νόσος διαπιστώθηκε πρώτα σε παιδί

Υποβάλλονται σε ακτινογραφία θώρακα όλοι οι ενήλικοι που περιβάλλουν το παιδί και έχουν στενή επαφή. Τα κάτω των 30 ετών, υγιή φαινομενικά άτομα, μπορούν να υποβληθούν σε φυματινοαντίδραση και να γίνει ακτινογραφία επί θετικής φυματινοαντίδραση . Η τακτική αυτή εφαρμόζεται και επί εγκύων. Επί μη ανεύρεσης εστίας στο στενό οικογενειακό περιβάλλον, ο έλεγχος επεκτείνεται σε δευτέρου βαθμού συγγενείς και φίλους, ιδιαίτερα σε όσους πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη, άσθμα, άλλο χρόνιο αναπνευστικό νόσημα, καρκίνο, καρδιοπάθεια αιμοδυναμικά ασταθή, έχουν υποστεί γαστρεκτομή, ή τέλος, λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά φάρμακα ή χάνουν βάρος, ή βήχουν επίμονα.

Τα υπόλοιπα παιδιά του περιβάλλοντος, που δεν έχουν εμβολιασθεί με BCG, υποβάλλονται σε  φυματινοαντίδραση. Τα εμβολιασμένα παιδιά δεν αποτελούν αξιόπιστο δείκτη διασποράς της νόσου.

β. Η νόσος διαπιστώθηκε πρώτα σε ενήλικο

Γίνεται ο έλεγχος των ενηλίκων όπου οδηγούν οι επαφές του, με φυματινοαντίδραση κυρίως και λιγότερο με ακτινογραφία θώρακα. Εάν είναι έφηβος ή πολύ νεαρός ενήλικος (18-25 ετών) ελέγχονται όλοι όσοι τον περιβάλλουν.

Όλα τα παιδιά που είχε επαφή μαζί του ελέγχονται με φυματινοαντίδραση, ιδιαίτερα εάν ο άρρωστος έχει άμεση χρώση πτυέλων θετική. Όπου η επαφή θεωρείται στενή, χορηγείται χημειοπροφύλαξη.

Χειρισμός παιδιού που ήρθε σε στενή επαφή με μεταδοτική εστία

Σε περίπτωση επαφής:
α. Γίνεται φυματινοαντίδραση στο χρόνο αναγνώρισης της φυματίωσης του ενηλίκου και στα μικρότερα των 12 μηνών παιδιά και ακτινογραφία θώρακα, ανεξάρτητα από το αποτέλεσμα της φυματινοαντίδραση.
β. Τα παιδιά που έχουν μετατρέψει τη φυματινοαντίδραση, αντιμετωπίζονται όπως όλα τα μολυνθέντα παιδιά και λαμβάνουν χημειοπροφύλαξη ή θεραπεία, ως επί υποκλινικής νόσου ή νόσου, αντίστοιχα.
γ. Τα παιδιά με αρνητική την πρώτη φυματινοαντίδραση, λαμβάνουν χημειοπροφύλαξη με ΙΝΗ (10 mg/kg β.σ.) σε μία ημερήσια δόση με μέγιστη δόση 300 mg), επί 3 μήνες. Στο τέλος του 3μήνου επαναλαμβάνεται η  φυματινοαντίδρασηκαι επί αρνητικού αποτελέσματος διακόπτεται η ΙΝΗ. Επί θετικού αποτελέσματος φυματινοαντίδραση, ελέγχεται ο ασθενής με ακτινογραφία θώρακα και αντιμετωπίζεται ως υποκλινική νόσος ή ενεργός νόσος, ανάλογα με το αποτέλεσμα της ακτινογραφίας.

Βιβλιογραφία

1. Furin JJ, Johnson JL. Recent advances in the diagnosis and management of tuberculosis. Curr Opin Pulm Med. 2005, 11(3):189
2. Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society: BTS guidelines - Control and prevention of tuberculosis in the United Kingdom: Code of Practice 2000. Thorax 2000,55:887-901
3. McNeill L, Allen M, Estrada C, Cook P. Pyrazinamide and rifampin vs isoniazid for the treatment of latent tuberculosis: improved completion rates but more hepatotoxicity. Chest 2003,123:102-106
4. Παπακωνσταντίνου Α. Φυματιολογία. Αθήνα 1986
5. Update: adverse event data and revised. American Thoracic Society/CDC recommendations against the use of rifampin and pyrazinamide for treatment of latent tuberculosis infection-United States, 2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2003, 52:735-739
6. Lung.gr - Κατευθυντήριες Οδηγίες (Guidelines) για την αντιμετώπιση της Φυματίωσης