Μικροδορυφορική Αστάθεια (MSI) για τον καρκίνο του παχέος εντέρου

MSI Microsatellite Instability

Η πιο κοινή Μικροδορυφορική Αστάθεια στους ανθρώπους είναι η επανάληψη του δινουκλεοτίδιου CA, η οποία συμβαίνει δεκάδες χιλιάδες φορές σε ολόκληρο το γονιδίωμα. Σε κύτταρα με μεταλλάξεις στα γονίδια επιδιόρθωσης του DNA, ωστόσο, ορισμένες από αυτές τις ακολουθίες συσσωρεύονται.     Μικροδορυφορικών αστάθεια (MSI) είναι μια κατάσταση που εκδηλώνεται με βλάβη του DNA λόγω ελαττωμάτων κατά τη συνήθη διαδικασία επιδιόρθωσης του DNA. Τμήματα του DNA που ονομάζονται μικροδορυφορικά, αποτελούνται από μια ακολουθία από επαναλαμβανόμενες μονάδες 1-6 ζευγών βάσεων στο μήκος και είναι ασταθείς.  Στάδιο 0 έως Στάδιο IV (καρκίνος παχέος εντέρου) Στον καρκίνο του παχέος εντέρου παρατηρείται συχνά το φαινόμενο της μικροδορυφορικής γενετικής αστάθειας (MSI Microsatellite Instability). Πρόκειται για μικρές αλλαγές στην αλληλουχία του DNA που συμβαίνουν κατά την αντιγραφή, και είναι συνήθως προσθήκες ή απαλοιφές μίας ή δυο νουκλεοτιδικών βάσεων. Υπάρχουν περιοχές του ανθρώπινου γονιδιώματος στις οποίες λόγω της δομής τους το φαινόμενο αυτό είναι πιο συχνό. Αυτές οι περιοχές περιλαμβάνουν επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες DNA με μικρή μονάδα επανάληψης, από μία έως τέσσερις βάσεις και είναι γνωστές ως μικροδορυφορικές (Microsatellite) περιοχές του γονιδιώματος. Αυτού του τύπου η γενομική αστάθεια λέγεται μικροδορυφορική αστάθεια (MSI Microsatellite Instability) και χαρακτηρίζει το σύνδρομο HNPCC σε ποσοστό που φθάνει το 90%, ενώ συναντάται και στο 10%-15% των σποραδικών καρκίνων του παχέος εντέρου και του ορθού. Οι όγκοι που παρουσιάζουν MSI διαχωρίζονται σε σχέση με τους υπολοίπους γιατί έχουν τα ακόλουθα χαρακτηρηστικά: Οι MSI όγκοι, σποραδικοί ή κληρονομούμενοι, είναι λιγότερο επιθετικοί από τους υπολοίπους. Σχετίζονται λιγότερο με μακρινές μεταστάσεις ή μεταστάσεις σε λεμφαδένες. Οι MSI όγκοι εμφανίζουν σε πολύ μικρότερο ποσοστό μεταλλαγές στα γονίδια K-Ras και p53. Έχουν διαφορετική ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία, είναι λιγότερο ευαίσθητοι σε αναστολείς της τοποϊσομεράσης και στη 5-FU. Οι MSI όγκοι παρουσιάζουν ελάχιστη ή καθόλου έκφραση της κυκλο-οξυγενάσης-2 (COX-2) η οποία καταλύει τη σύνθεση προσταγλαδινών από αραχιδονικό οξύ. Είναι ήδη γνωστό ότι αναστολείς της COX-2 όπως η ασπιρίνη και το sulindac λειτουργούν προστατευτικά εμποδίζοντας την ανάπτυξη αδενωμάτων και όγκων. Επομένως, η μειωμένη έκφραση της COX-2 στους MSI όγκους ίσως και να σημαίνει μειωμένη αντίδραση στη συγκεκριμένη χημειοπροφύλαξη. Επιπρόσθετα, επειδή είναι γνωστό ότι η COX-2 επάγει την αγγειογέννεση, είναι δυνατό η μειωμένη έκφρασή της στους MSI-H καρκίνους να εξηγεί, εν μέρει, το μειωμένο μεταστατικό τους δυναμικό. Οι MSI όγκοι προέρχονται όπως αναφέρθηκε παραπάνω κατά 90% από άτομα με HNPCC. Για το λόγο αυτό η ανίχνευση θετικών για MSI όγκων μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης της αναγκαιότητας για πιο εξονυχιστική ανάλυση της οικογένειας για την παθογόνο μετάλλαξη στα γονίδια του HNPCC. Συμπεραίνουμε ότι η ανίχνευση του MSI σε έναν όγκο μπορεί να βοηθήσει όχι μόνο στην κατάταξη ενός περιστατικού σε κληρονομούμενο ή σποραδικό, αλλά και στην επιλογή θεραπευτικής αγωγής και φυσικά στην περαιτέρω εξατομικευμένη θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου. Στην πράξη , οι ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου II  MSI θετικοί μπορούν να μην λάβουν χημειοθεραπεία, λόγω της μικρής μεταστατικής επιθετικότητας του όγκου και να παραμείνουν μόνο υπό παρακολούθηση. Επιπλέον όλοι οι ασθενείς με καρκίνο του εντέρου με αυτή την εξέταση μπορούν να λάβουν την κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή, αποκλείοντας τα φάρμακα που δεν οφελούν. MSI Microsatellite Instability Υλικό/τρόπος λήψης: Χρειάζεται ολόκληρος κύβος παραφίνης ή 8 τομές από τον αντίστοιχο κύβο παραφίνης των 10μm σε Eppendorf φιαλίδιο ΚΑΙ ολικό περιφερικό αίμα σε αντιπηκτικό EDTA. Χρόνος Συνήθως χρειάζονται 5-7 εργάσιμες ημέρες για να βγει το αποτέλεσμα

PREDICT

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Sabine Tejpar, Zacharenia Saridaki, Mauro Delorenzi, Fred Bosman and Arnaud D. RothMicrosatellite Instability, Prognosis and Drug Sensitivity of Stage II and III Colorectal Cancer: More Complexity to the Puzzle JNCI J Natl Cancer Inst (2011) doi: 10.1093/jnci/djr170
2. Sinicrope FA, Sargent DJ. Clinical implications of microsatellite instability in sporadic colon cancers. Curr Opin Oncol. 2009;21:369-373
3. Prof J. R. Jass MD, D. S. Cottier MSc, P. Jeevaratnam MSc, V. Pokos MD, K. M. Holdaway MSc, M. L. Bowden BSc, N. S. Van de Water PhD and P. J. Browett FRCAP Diagnostic use of microsatellite instability in hereditary non-polyposis colorectal cancer, The Lancet, Volume 346, Issue 8984, 4 Nov 1995, p. 1200-1201
4. Ayan Banerjea, Shafi Ahmed, Rebecca E Hands, Fei Huang, Xia Han, Peter M Shaw, Roger Feakins, Stephen A Bustin and Sina Dorudi Colorectal cancers with microsatellite instability display mRNA expression signatures characteristic of increased immunogenicity Molecular Cancer 2004, 3:2
5. Wright CM, Dent OF, Barker M, Newland RC, Chapuis PH, Bokey EL, Young JP, Leggett BA, Jass JR, Macdonald GA: Prognostic significance of extensive microsatellite instability in sporadically clniicopathological stage C colorectal cancer. Br J Surg 2000, 87:1197-1202
6. Gryfe R, Kim H, Hsieh ET, Aronson MD, Holowaty EJ, Bull SB, Redston M, Gallinger S: Tumor microsatellite instability and clinical outcome in young patients with colorectal cancer. N Engl J Med 2000, 342:69-77
7. Guidoboni M, Gafa R, Viel A, Doglioni C, Russo A, Santini A, Del Tin L, Macri E, Lanza G, Boiocchi M, Dolcetti R: Microsatellite instability and high content of activated cytotoxic lymphocytes identify colon cancer patients with a favorable prognosis. Am J Pathol 2001, 159:297-304.
8. Zagozdzon R, Golab J: Immunomodulation by anticancer chemotherapy: more is not always better (review). Int J Oncol 2001, 18:417-424.
9. Popat S, Hubner R, Houlston RS Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J Clin Oncol. 2005;23(3):609-618.
10. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, et al Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med. 2003;349(3):247-257.
11. Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol. 2010;28(20):3219-322.
12. Tejpar S, Bosman F, Delorenzi M, et al Microsatellite instability (MSI) in stage II and III colon cancer treated with 5FU-LV or 5FU-LV and irinotecan (PETACC 3-EIORTC 40993-SAKK 60/00 trial). J Clin Oncol. 2009;27 suppl:15s. Abstract 4001.
13. Roth AD, Tejpar S, Yan P, et al Correlation of molecular markers in colon cancer with stage-specific prognosis: results of the translational study on the PETACC3–EORTC 40993-SAKK 60–00 trial. 2009. ASCO GI Cancer Symposium. 2009, San Francisco, CA, January 15-17, 2009; 2009. Abstract 288.
14. Sinicrope FA, Foster NR, Thibodeau SN, et al DNA Mismatch repair status and colon cancer recurrence and survival in clinical trials of 5-fluorouracil-based adjuvant therapy. J Natl Cancer Inst. 2011;103(11):864-876.
15. Kim GP, Colangelo LH, Wieand HS, et al Prognostic and predictive roles of high-degree microsatellite instability in colon cancer: a National Cancer Institute-National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Collaborative Study. J Clin Oncol. 2007;25(7):767-772.
16. Ng K, Schrag D Microsatellite instability and adjuvant fluorouracil chemotherapy: a mismatch? J Clin Oncol. 2010;28(20):3207-3210.
17. Green EM, Rowland KM Jr., Sargent DJ, Alberts SR Clinical predictors of severe cetuximab-induced rash: observations from 933 patients enrolled in North Central Cancer Treatment Group Study N0147. Oncology. 2009;77(2):120-123.