Προφυλακτική επικουρική χημειοθεραπεία στον πρώιμο καρκίνο του μαστού

Γράφει η

Σαββούλα Μάλλιου MD, PhD

Παθολόγος-Όγκολόγος

Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Γ.Γ.Ελληνικής Μαστολογικής Εταιρείας

PREDICT

sevvimalliou@gmail.com
 

Μία από τις πλέον σημαντικές προόδους στην ογκολογία είναι η διαπίστωση ότι η επικουρική (adjuvant) χημειοθεραπεία έχει τη δυνατότητα να μεταβάλλει τη φυσική εξέλιξη του χειρουργήσιμου καρκίνου του μαστού με μεταστάσεις στους λεμφαδένες της μασχάλης.¹   
Ο στόχος της συμπληρωματικής χημειοθεραπεiας και της trastuzumab μετά την αρχική χειρουργική επέμβαση του καρκίνου του μαστού είναι να εξολοθρεύσει την μικρομεταστατική νόσο και να αυξήσει την ελεύθερη νόσου επιβίωση.

Τυχαιοποιημένες μελέτες μακράς χορήγησης επικουρικής μετεγχειρητικής χημειοθεραπείας άρχισαν πριν από 32 χρόνια περίπου. Ένα απλό σχήμα με cyclophosphamide δόθηκε αμέσως μετά τη μαστεκτομή σε 507 ασθενείς με καρκίνο του μαστού ενώ 519 τυχαιοποιημένα δεν έλαβαν adjuvant ΧΜΘ. Η διαφορά στα ποσοστά υποτροπών, έφθασε το 10.71% (p < 0.001), και παρέμεινε στα ίδια επίπεδα για 6 χρόνια. Η διαφορά στα ποσοστά θανάτου, ήταν 10.48% μετά 10 έτη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν μικρής διάρκειας και πολύ μέτριες. Το ίδιο θεραπευτικό σχήμα δόθηκε 3 εβδομάδες μετά τη μαστεκτομή χωρίς όμως αποτέλεσμα.²

Δύο μελέτες επικουρικής χημειοθεραπείας άρχισαν το 1972 και το 1973 αντίστοιχα και είχαν σημαντική συμβολή στην αλλαγή του τρόπου αντιμετώπισης ασθενών με πρώιμο καρκίνο του μαστού. Η πρώτη μελέτη αφορούσε 349 ασθενείς με θετικούς μασχαλιαίους λεμφαδένες κι έγινε από το National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP), όπου συνέκρινε δύο έτη μονοθεραπείας με μελφαλάνη έναντι εικονικού φαρμάκου.³  Η ομάδα του Bonadonna στο Instituto Nazionale Tumori στο Μιλάνο, μελέτησε 386 ασθενείς όπου συγκρίθηκε η χορήγηση CMF (Κυκλοφωσφαμίδη-Μεθοτρεξάτη-Φθοριουρακίλη) για ένα χρόνο, έναντι ασθενών οι οποίες έλαβαν μόνο χειρουργική επέμβαση.⁴  Και οι δυο μελέτες έδειξαν μια στατιστικά σημαντική βελτίωση της επιβίωσης χωρίς νόσο (disease free survival-DFS) για την ομάδα που έλαβε χημειοθεραπεία και μια τάση για βελτίωση της ολικής επιβίωσης (overall survival-OS). Η ανάλυση των υποομάδων έδειξε ότι το πλεονέκτημα της χημειοθεραπείας περιοριζόταν στις προεμμηνοπαυσιακές ασθενείς ή σε ασθενείς νεώτερες των 50 ετών. Το CMF γενικώς έγινε αποδεκτό ως η επικουρική χημειοθεραπεία για τον πρώιμο καρκίνο  του μαστού, γιατί είχε μικρότερη διάρκεια χορήγησης δηλαδή  ένα έτος αντί για δύο και γιατί ήταν πιο αποτελεσματικό στο μεταστατικό καρκίνο μαστού και είχε μικρότερη λευχαιμιογόνο δράση από την μελφαλάνη.
Μερικές από τις πιο σημαντικές πληροφορίες για το όφελος της επικουρικής χημειοθεραπείας προέρχεται από την ομάδα Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG), η οποία ανακοινώνει κάθε 5 έτη τ’ αποτελέσματα απ’ όλες τις μελέτες για τον καρκίνο του μαστού.⁵

Η ανάλυση του 2000 που δημοσιεύτηκε το 2005, αναφέρει τα’ αποτελέσματα των τυχαιοποιημένων δοκιμών επικουρικής θεραπείας που άρχισαν το 1995. Για την επικουρική χημειοθεραπεία, η ανάλυση περιλαμβάνει 28.764 γυναίκες που συμμετείχαν σε 60 μελέτες συνδυασμένης χημειοθεραπείας έναντι καθόλου χημειοθεραπείας. Από αυτή την ανάλυση προκύπτει όφελος στην επιβίωση των ασθενών που λαμβάνουν πολυχημειοθεραπεία, έναντι εκείνων που δεν λαμβάνουν επικουρική θεραπεία. Από τα στοιχεία της μεγάλης αυτής μετα-ανάλυσης προκύπτει ότι η ωφέλεια για τις ασθενείς με καρκίνο του μαστού, είναι διαφορετική από την πολυχημειοθεραπεία στις διάφορες ηλικιακές ομάδες και διαφορετική στις γυναίκες που έχουν αρνητικούς απ’ ότι θετικούς λεμφαδένες.

  Η υπεροχή φαίνεται και στις γυναίκες με αρνητικούς λεμφαδένες αλλά είναι μεγαλύτερη στις ασθενείς με καρκίνο του μαστού και θετικούς λεμφαδένες όπως φαίνεται από την προηγούμενη μεταανάλυση του  (EBCTCG). Η υπεροχή φαίνεται και στις γυναίκες με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς αλλά είναι μεγαλύτερη στις ασθενείς με καρκίνο του μαστού και αρνητικούς ορμονικούς υποδοχείς.  
Και στην μετα-ανάλυση του 2005 του  (EBCTCG) η υπεροχή της πολυχημειοθεραπείας φαίνεται και στις ηλικιωμένες ομάδες. Άρα το απόλυτο όφελος επιβίωσης χωρίς υποτροπή  από την επικουρικήχημειοθεραπεία στον πρώιμο καρκiνο μαστού σε γυναίκες  μικρότερες των 50 ετών είναι 12% και το απόλυτο όφελος στην ολική επιβίωση είναι 10%, ενώ σε γυναίκες μεγαλύτερες των 50 ετών το απόλυτο όφελος σε επιβίωση χωρίς υποτροπή είναι 4% ενώ το απόλυτο όφελος στην ολική επιβίωση είναι 3%.¹⁴

Συμπερασματικά η πολυχημειοθεραπεία έναντι καμιάς θεραπείας μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής και θανάτου. Το όφελος αφορά όλες τις ηλικίες αλλά είναι σημαντικό σε ασθενείς μικρότερες των 50 ετών. Η απόλυτη μείωση του κινδύνου είναι μεγαλύτερη στις γυναίκες με αρνητικούς ορμονικούς υποδοχείς (ER-) παρά στις γυναίκες με θετικούς  ορμονικούς υποδοχείς (ER+) και οι γυναίκες με θετικούς λεμφαδένες (LN+) έχουν μεγαλύτερο απόλυτο όφελος από τις γυναίκες με αρνητικούς λεμφαδένες (LN –).

Η επικουρική χημειοθεραπεία βελτιώνει την επιβίωση των προεμμηνοπαυσιακών αλλά και των εμμηνοπαυσιακών ασθενών έως 70 ετών με καρκίνο του μαστού  θετικούς και αρνητικούς λεμφαδένες, εκτός από εκείνες με ελάχιστο ή χαμηλό κίνδυνο υποτροπής. Στις ασθενείς με  αρνητικούς λεμφαδένες η θεραπευτική αγωγή εξαρτάται από τους ορμονικούς υποδοχείς ER/PR, το HER-2neu,  την εμμηνοπαυσιακή κατάσταση , την ηλικία και άλλους προγνωστικούς παράγοντες...

Οι κατευθυντήριες οδηγίες του NCCN συστήνουν χημειοθεραπεία σε όλους τους ασθενείς με όγκο μεγαλύτερο από 1 cm με εξαίρεση κάποιους  ειδικούς ιστολογικούς τύπους με καλή πρόγνωση. Επίσης προτείνουν  χημειοθεραπεία και σε όγκους 0.6-1.0 cm, μόνο σε δυσμενείς ιστολογικούς τύπους (GradeII ή III, λεμφαγγειακή διήθηση -LVI, HER-2neu θετικό +). Επίσης συστήνουν trastuzumab για HER-2+ σε όγκους μεγαλύτερους από  1 cm ή σε θετικούς λεμφαδένες. 
Σύμφωνα με τις συστάσεις ομοφωνίας του St. Gallen (International Concesus Panel On Primary Breast Cancer του 2005 οι ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού χωρίζονται σε 3 κατηγορίες κινδύνου για υποτροπή. 

Πίνακας
St. Gallen concesus 2005

Όπως βλέπουμε από τον πίνακα  υπάρχει μια ομάδα ασθενών που ορίζονται ως «χαμηλού κινδύνου» με μέγεθος όγκου μικρότερο από 2 εκ., αρνητικούς επιχώριους λεμφαδένες, θετικούς ορμονικούς υποδοχείς, Grade 1 (ιστολογικό και ή πυρηνικό), αρνητικό Her 2 neu ογκογονίδιο, όχι διήθηση αγγείων και ηλικία άνω των 35 ετών που μπορούν να λάβουν μόνο επικουρική ορμονική θεραπεία… Σημειωτέον ότι για να λάβουν μόνο επικουρική χημειοθεραπεία πρέπει να ισχύουν όλα τα ανωτέρω.

Άρα η επιλογή των ασθενών που θα λάβουν επικουρική χημειοθεραπεία γίνεται βάση της κατηγορίας κινδύνου στην οποία κατατάσσονται οι ασθενείς. 

Γενικά θα λέγαμε πως όσον αφορά τον πρώιμο καρκίνο του μαστού υπάρχει μια μικρή ασυμφωνία των συστάσεων των συνεδριών επιτρόπων ομοφωνίας. 
Έτσι ενώ το NCCN δεν προτείνει χημειοθεραπεία για όγκους μικρότερους από 0,5 εκ., το NCI θεωρεί την χημειοθεραπεία προαιρετική και το St. Gallen σε κάποιες περιπτώσεις θεωρεί ότι η χημειοθεραπεία μπορεί να γίνει προαιρετικά και σε κάποιες άλλες υποχρεωτικά ακόμη και σε όγκους κάτω του 0,5 εκ.
Επειδή οι  πρώτες μελέτες απέδειξαν το σημαντικό όφελος στην επιβίωση της επικουρικής χημειοθεραπείας έναντι της χειρουργικής θεραπείας μόνο, οι επόμενες κλινικές μελέτες συνέχισαν την έρευνα προκειμένου να εκτιμήσουν ποιοι είναι οι αποτελεσματικότεροι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες και οι καλύτεροι συνδυασμοί σε θέματα που αφορούν τη δόση, την αλληλουχία και τη διάρκεια της θεραπείας, αν και μέχρι σήμερα δεν έχει αποδειχθεί το καλύτερο χημειοθεραπευτικό πρόγραμμα για όλες τις περιπτώσεις. 
 Το πρόγραμμα CMF δείχνει όφελος στο DFS και OS ακόμη και μετά 30 έτη παρακολούθησης και χρησιμοποιείται ακόμα σε Ν(-) ασθενείς και όπου αντενδείκνυνται οι ανθρακυκλίνες.⁶  Το κλασσικό CMF  από το στόμα (Milan)  υπερέχει του CMF ενδοφλεβίως (IV). Πίνακας 9

Μελέτη	Κύκλοι & διάρκεια (μέρες)Ι	mg/m2 X	mg/m2 CT	mg/m2 MTX
Oral CMF	6x28	100, PO d1-14	40, IV d1&d8	600, IV d1&d8
IV CMF	8-12x21	600, IV d1	40, IV d1	600, IV d1

                              Πίνακας 9

Στη μελέτη NSABP B-13 γίνεται σύγκριση χειρουργικής αντιμετώπισης έναντι χειρουργικής αντιμετώπισης και συμπληρωματικής θεραπείας με CMF σε ασθενείς με αρνητικούς λεμφαδένες και αρνητικούς ορμονικούς υποδοχείς. Μετά από 16 έτη παρακολούθησης η χημειοθεραπεία προσφέρει μεγαλύτερο διάστημα ελεύθερο νόσου (77% vs 63%, p< 0,001) και μεγαλύτερη επιβίωση (74% έναντι  65%, p< 0,03).⁷

Στη μελέτη NSABP B-20 σε ασθενείς με αρνητικούς επιχώριους λεμφαδένες και θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς αναδείχθηκε κλινικό όφελος στις ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία (CMF) και ταμοξιφαίνη από ότι στην ομάδα που έλαβαν μόνο ταμοξιφαίνη. Μετά από παρακολούθηση 12 ετών η προσθήκη ΧΜΘ οδήγησε σε 10% απόλυτη αύξηση του διαστήματος ελεύθερο νόσου ((89% έναντι 79%, p< 0,0001) και 4% μεγαλύτερη επιβίωση (87% έναντι 83%, p< 0,063). ⁸

Υπάρχουν διάφορα σχήματα χημειοθεραπείας με βάση τις ανθρακυκλίνες όπως το  CAF (cyclophosphamide – doxorubicin – fluorouracil), το CEF (cyclophosphamide – epirubicin – fluorouracil, το A/E (doxorubicin / epirubicin) και μετά  CMF που αποδείχθηκε καλύτερο από το CMF. Τα αποτελέσματα είναι αλληλοσυγκρουόμενα  αλλά η ΕBCTCG μετα-ανάλυση έδειξε 26% μείωση των θανάτων σε νεαρές ασθενείς με καρκίνο του μαστού που έλαβαν χημειοθεραπεία με ανθρακυκλίνες και το όφελος παρέμεινε για 15 έτη. Εμμέσως από μετα-ανάλυση 11 μελετών με 6000 ασθενείς (70% ήταν μικρότερες των50 ετών) φαίνεται να υπερέχει ελαφρά το CAF έναντι του CMF τόσο στην υποτροπή (Πίνακας 10) όσο και στην θνησιμότητα. 
Υπάρχουν διάφορα προγράμματα με ανθρακυκλίνες με συνδυασμό 3 φαρμάκων όπως το CAF από το στόμα   που αποδείχθηκε καλύτερο του CMF από το στόμα με ή χωρίς  Tam  με τη μελέτη INT 0102, το CEF από το στόμα που αποδείχθηκε καλύτερο του CMF από το στόμα με τη μελέτη NCIC-CTG, το FEC_1/21 που αποδείχθηκε καλύτερο του  CMF_1/21  με μια Δανική μελέτη και το FAC_1/21 που αποδείχθηκε καλύτερο του  CMF_1/21  με τη μελέτη GEICAM. Υπάρχουν και προγράμματα με συνδυασμό 2 φαρμάκων όπως το AC που αποδείχθηκε ισοδύναμο με το CMF από το στόμα   με τις μελέτες NSABP B-15 & B-23 και το EC που αποδείχθηκε κι αυτό ισοδύναμο με το CMF από το στόμα  με μια Βελγική μελέτη.
Η NSABP B-19 που περιλαμβάνει  ίδια ομάδα ασθενών με την NSABP B-13 δηλαδή  ασθενείς με αρνητικούς λεμφαδένες και αρνητικούς ορμονικούς υποδοχείς δείχνει ότι ο συνδυασμός 3 φαρμάκων οδηγεί σε καλύτερα αποτελέσματα από ότι τα 2 φάρμακα.⁷

Άλλο ένα ερώτημα που προκύπτει έχει σχέση με τον αριθμό των κύκλων και τη σειρά των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων που θα χρησιμοποιηθούν στην επικουρική χημειοθεραπεία του πρώιμου καρκίνου του μαστού. 
Οι 6 κύκλοι  CAF από το στόμα/CEF από το στόμα είναι ανώτεροι  από το  CMF από το στόμα  όπως δείχνει οι μελέτες INT 0102, NCIC και CTG. Οι 6 κύκλοι FAC_1/21/FEC_1/21  είναι ανώτεροι από το CMF_1/21 όπως δείχνει η μελέτη GEICAM και οι 6 κύκλοι FEC_1/21 CMF_1/21 είναι ανώτεροι  από το CMF_1/21 όπως δείχνει η Δανική μελέτη.  Σύμφωνα με τις μελέτες NSABP B-15 και  B-23 οι 4 κύκλοι AC είναι ισοδύναμοι με 6 κύκλους CMF από το στόμα.

Όσον αφορά τη σειρά με την οποία πρέπει να γίνονται τα χημειοθεραπευτικά σχήματα οι μελέτες NEAT & GOCSI έχουν δείξει ότι καλύτερα  η διαδοχική χορήγηση πρώτα της Επιρουμπικίνης και στη συνέχεια  του CMF είναι καλύτερη της μονοθεραπείας με CMF.

Η μείωση των δόσεων των ανθρακυκλινών  κάτω από την αποδεκτή δόση είναι επικίνδυνη (CAF έναντι του  ½ CAF). Οι δόσεις 60,75, 90, mg/m² βέβαια  της δοξορουβικίνης είναι ισοδύναμες όπως προκύπτει από τη μελέτη CALGB 9344. Για την Επιρουμπικίνη υπάρχει κατώφλι δοσολογίας. Σύμφωνα με τη Γαλλική μελέτη το FE₁₀₀C για 6 κύκλους  είναι ανώτερο του FE₅₀C  για 6 κύκλους  ενώ σύμφωνα με τη Βελγική μελέτη το E₁₀₀C₈₃₀ για 8 κύκλους  είναι ανώτερο από το E₆₀C₅₀₀ για 8 κύκλους.⁹

Άρα συγκρίνοντας τα χημειοθεραπευτικά σχήματα ανθρακυκλινών με τα  CMF χημειοθεραπευτικά σχήματα καταλήγουμε ότι υπάρχουν δύο τρόποι χορήγησης του CMF ενδοφλεβίως και από το στόμα. Από τις διάφορες μελέτες είναι προφανές ότι οι ανθρακυκλίνες έχουν καλύτερα αποτελέσματα από το ενδοφλέβιο CMF (3 μελέτες). Το CMF από το στόμα είναι ισοδύναμο με τις ανθρακυκλίνες (7 μελέτες και από τις 3 δεν υπήρχε διαφορά). Οι 4 κύκλοι AC είναι ισοδύναμοι με τους 6 κύκλους CMF. Οι 6 κύκλοι FAC είναι ισοδύναμοι με 6 κύκλους CMF (Intergroup trial 0102). Σημειωτέον ότι δεν υπάρχει μελέτη που να συγκρίνει το από το στόμα CMF με το Dose dense Anthracycline. Η σύγκριση του AC, EC έναντι του  FAC, CEF γίνεται στην μελέτη NSABP B-36.

Οι ανθρακυκλίνες αποτελούν τμήμα της βασικής θεραπείας. Χορηγούνται σε όλους τους ασθενείς που πρέπει να λάβουν επικουρική θεραπεία, όταν δεν υπάρχουν συγκεκριμένες αντενδείξεις, π.χ. καρδιοπάθεια. Σαφώς,  όλα τα προγράμματα ανθρακυκλινών δεν είναι ταυτόσημα. Προσοχή απαιτείται στις μακροπρόθεσμες συνέπειες των ανθρακυκλινών.

Οι ταξάνες, πακλιταξέλη και δοσεταξέλη, είναι ομάδα αντινεοπλασματικών παραγόντων, που έχουν δείξει ισχυρή αντινεοπλασματική δράση στον καρκίνο του μαστού.  30.000 ασθενείς έλαβαν μέρος σε σύγκριση Ταξανών με ή χωρίς ανθρακυκλίνες έναντι μόνο ανθρακυκλινών. Οι ταξάνες χορηγήθηκαν σύγχρονα ή διαδοχικά. Από τα αποτελέσματα προέκυψαν 3  θετικές μελέτες. Οι CALGB 9344 & NSABP B-28 με AC και στη συνέχεια Paclitaxel και η BCIRG 001 μελέτη με TAC έναντι CAF (Doxetaxel) που αύξησε όχι μόνο το  DFS αλλά και το OS. Τα στοιχεία από τις 3 θετικές μελέτες είναι ώριμα πλέον.

Όσον αφορά τις ταξάνες υπάρχουν στοιχεία από 5 μελέτες. 
Η CALGB 9344 με 3170 ασθενείς που διερεύνησε το όφελος των ταξανών  (Paclitaxel) σε διαδοχική χορήγηση με τις ανθρακυκλίνες ανέδειξε μείωση των υποτροπών κατά 17% και μείωση των θανάτων κατά 18%.¹⁰ 
Στην NSABP B-28 με 3060 ασθενείς μετά από μέση παρακολούθηση 64 μηνών αναδείχθηκε όφελος στο DFS αλλά όχι στην ολική επιβίωση όπως ανακοινώθηκε στο ASCO του 2003.
Υπήρχαν κάποιες μεθοδολογικές ατέλειες στις μελέτες επικουρικής χημειοθεραπείας με Paclitaxel CALGB 9344 και NSABP B-28. Η διάρκεια θεραπείας στα δύο σκέλη με η χωρίς πακλιταξέλη ήταν διαφορετική  (3 έναντι 6 μήνες) και η ομάδα της ανθρακυκλίνης έλαβε 6 αντί για 4 κύκλους. Πάντως αντίθετα με την  CALGB 9344, η μελέτη NSABP-28 δεν έδειξε όφελος στην επιβίωση για την ομάδα της πακλιταξέλης.

Αντίθετα σε μια μικρή μελέτη από το MD Anderson υπήρχε όφελος στην επιβίωση από την προσθήκη Paclitaxel σε 524 ασθενείς. 
Όμως η μελέτη BCRIG 01 με τη συνδυασμένη χορήγηση ταξανών (docetaxel) και ανθρακυκλινών (ΤAC έναντι FAC) μετά από 55 μήνες παρακολούθηση έδειξε όφελος 28% στο DFS και 30% στο OS (σχετική μείωση )και OS ανεξάρτητα από την κατάσταση των ορμονικών υποδοχέων και του HER-2 αλλά μόνο σε ασθενείς με θετικούς λεμφαδένες (Ν+ 1-3) αν και υπάρχουν ενστάσεις λόγω της υποθεραπείας της ομάδας ελέγχου που ελάμβανε δοξορουμπικίνη. Βέβαια υπήρχε μεγάλος κίνδυνος εμπύρετης ουδετεροπενίας με το TAC. 

 Η PACS 01 είναι μια μελέτη φάσεως III trial σε 1999 ασθενείς. Οι ασθενείς μετά το χειρουργείο τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν adjuvant χημειοθεραπεία είτε με 6 κύκλους FEC-100 είτε με 3 κύκλους FEC-100 και ακολούθως 3 κύκλους docetaxel. Πίνακας 12. Η Γαλλική μελέτη έδειξε σημαντικό  όφελος στο DFS  18% και στο OS 23% κυρίως σε ασθενείς με 1-3 θετικούς λεμφαδένες Ν+ και ηλικίας μεγαλύτερης των 50 ετών.¹¹

Η BIG 2-98 συγκρίνει τα ακόλουθα  4 σχήματα στην  adjuvant θεραπεία με καρκίνο μαστού και θετικούς λεμφαδένες:

• Doxorubicin και ακολούθως CMF
• AC και ακολούθως CMF,
• Doxorubicin και ακολούθως  docetaxel και μετά CMF και
• AT και ακολούθως  CMF

Υπήρχε μικρότερη συχνότητα υποτροπής από την αναμενόμενη και οι ομάδες ελέγχου είχαν 73% DFS σε 5 έτη, παρόλο που το 46%  των ασθενών είχε περισσότερους από 4 λεμφαδένες διηθημένους. Η προσθήκη docetaxel βελτίωσε το DFS, το οποίο ήταν οριακής παρά ταύτα σημαντικότητας (p=0.051). Η διαδοχική χορήγηση  A-T-CMF είχε ανώτερο DFS από την ταυτόχρονη χορήγηση AT-CMF και A-CMF. Αυτή είναι και η πρώτη μελέτη που δείχνει ανώτερα αποτελέσματα η διαδοχική από την ταυτόχρονη χορήγηση anthracycline/taxane.¹²

Το σχήμα Epirubicin και ακολούθως docetaxel και μετά CMF ανέδειξε 21% μείωση στο κίνδυνο υποτροπής οριακής παρά ταύτα σημαντικότητας και 28% μείωση στο κίνδυνο  θανάτου οριακής επίσης σημαντικότητας. Σημειωτέον ότι παρατηρήθηκε μεγαλύτερος κίνδυνος εμπύρετης ουδετεροπενίας (11% έναντι 6%) και περισσότερες βαθμού 3-4 τοξικότητες όπως αρθραλγίες και μυαλγίες, αλλεργία, κόπωση, βλάβες στο δέρμα και τα νύχια  και διάρροια. Ο συνολικός κίνδυνος μη αιματολογικών παρενεργειών ήταν κλινικά αποδεκτός (σε λιγότερο του 4.5%  των ασθενών). Η TAXIT 216 περιελάμβανε κι ένα τρίτο σκέλος με dose-dense epirubicin, dose-dense docetaxel and high-dose cyclophosphamide αλλά έκλεισε νωρίς μετά από τη χορήγηση σε 25 ασθενείς. ¹³

Η επικουρική θεραπεία με ταξάνες και ανθρακυκλίνες  έδωσε απόλυτο όφελος στα 5 έτη στην ολική  επιβίωση και την επιβίωση χωρίς νόσο. Μια μετα-ανάλυση 11 τυχαιοποιημένων μελετών από την Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (1998) έδειξε ότι στα 5 έτη το CMF είχε κατά 3.2% μικρότερο DFS και 2.7% μικρότερο OS σε σύγκριση με την θεραπεία με ανθρακυκλίνες.¹⁴ Στην  CALGB 9344 μελέτη η διαδοχική χορήγηση paclitaxel (175 mg/m²) και ακολούθως AC (8 κύκλοι) προσέφερε ένα 5% απόλυτο όφελος στο DFS και ένα 3% απόλυτο όφελος στην ολική επιβίωση συγκριτικά με τους 4 κύκλους AC. Ένα παρόμοιο σχήμα στην NSABP B-28 μελέτη με paclitaxel  225 mg/m² έδειξε μόνο 4% απόλυτο όφελος στο DFS και δεν έδειξε όφελος στην επιβίωση.¹⁰ 
Συγκριτικά με τους 6 κύκλους FAC, τ’ αποτελέσματα της BCIRG 001 έδειξαν ότι οι  6 κύκλοι  adjuvant anthracycline που περιέχουν και Taxotere είχαν σαν αποτέλεσμα να ληφθούν τα μεγαλύτερα απόλυτα οφέλη και στο DFS (7%) και στο OS (6%) στα 5 έτη σε σύγκριση με οποιαδήποτε άλλο σχήμα.¹⁵

Συμπερασματικά για ασθενείς με θετικούς λεμφαδένες Ν+ το πρόγραμμα AC  για 4 κύκλους και το Taxol για 4 κύκλους είναι το ενδεδειγμένο. Ομοίως και το TAC για 6 κύκλους. H διχογνωμία όμως παραμένει λόγω της υποδοσολογίας των ασθενών της ομάδας ελέγχου. Σηπτικοί θάνατοι, νευροτοξικότητα καρδιοτοξικότητα, οξεία λευχαιμία, τυφλίτιδα πρέπει να λαμβάνονται σοβαρά υπόψη. Δεν είναι γνωστό το καλύτερο πρόγραμμα , η δοσολογία και ο παράγων ταξάνη. Ερώτημα τίθεται για τους ασθενείς με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς και τη χορήγηση των ταξανών.

	CALGB 9344	NSABP B-28	PACS 01	BCIRG 001
	AC vs AC->T	AC vs AC->T	FEC vs FEC->Tx	FAC vs TAC
5y DFS Abs diff.	5%	4%	5%	7%
5y OS Abs diff.	3%	0%	4%	6%
RR για υποτροπή	0.83 P=.0023	0.83 P=.008	0.83 P=.041	0.72 P=.001
RR για θνησιμότητα	0.82 P=.0064	0.94 P=.46	0.77 P=.05	0.70 P=.008

Πίνακας 13

Taxanes vs no taxanes ως επικουρική θεραπεία

Η Epirubicin και η Cyclophosphamide ακολουθούμενη από Docetaxel βελτιώνει την επιβίωση έναντι της σύγχρονης χορήγησης 5-Fluorouracil, Epirubicin, Cyclophosphamide σε γυναίκες ενδιαμέσου κινδύνου πρώιμου καρκίνου μαστού.¹⁶

Αντίθετα η προσθήκη της  Capecitabine στη Docetaxel και στην  Cyclophosphamide και Epirubicin σημαντικά βελτιώνει το RFS  (Recurrence-Free Survival) 7.2% έναντι 10.7% σε υψηλού κινδύνου ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού. ¹⁷

Με το πρόγραμμα ECOG 1199 συγκρίθηκε η  docetaxel και η  paclitaxel κι επίσης τα κάθε 3-εβδομάδες με τα εβδομαδιαία προγράμματα. Όλοι οι 5052 ασθενείς είχαν χειρουργήσιμο στάδιο II ή IIIA, λεμφαδένες θετικούς ή υψηλού κινδύνου νόσο με αρνητικούς λεμφαδένες. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν 4 κύκλους στάνταρ χημειοθεραπείας με AC κάθε  3 εβδομάδες. Μετά τη χορήγηση AC, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν διαδοχική θεραπεία μ’ ένα από τα ακόλουθα:

• κύκλους paclitaxel q3w (175 mg/m²), ή
• κύκλους paclitaxel weekly (80 mg/m²), ή
• κύκλους  docetaxel q3w (100 mg/m²), ή
• κύκλους  docetaxel weekly (35 mg/m²)

Το πρωταρχικό ήταν να διερευνηθεί το DFS στα 5 έτη ανάμεσα στις 2 taxanes ή τα 2 σχήματα κάθε 3 εβδομάδες έναντι κάθε εβδομάδα. Παρόμοια αποτελέσματα είχαμε στις θεραπευόμενες ομάδες. Η εβδομαδιαία χορήγηση δεν βελτίωσε το DFS συγκριτικά με το κάθε κάθε 3 εβδομάδες. Βελτίωση  του DFS με το εβδομαδιαίο paclitaxel συγκριτικά με το κάθε 3 εβδομάδες paclitaxel υπήρξε. Επίσης υπήρξαν περίπου 15% λιγότερες υποτροπές με το εβδομαδιαίο paclitaxel  και docetaxel  κάθε 3 εβδομάδες έναντι τουpaclitaxel κάθε 3 εβδομάδες.¹⁸

Η μελέτη CALGB 9741 για ασθενείς με θετικούς λεμφαδένες Ν(+),μελέτησε την ταυτόχρονη  χορήγηση Doxo, Cyclo,  Paclitaxel έναντι της διαδοχικής χορήγησης Doxo, Cyclo, Paclitaxel κάθε 3 εβδομάδες έναντι κάθε 2 εβδομάδες. Εξέτασε την εντατικοποιημένη θεραπεία κάθε 2 εβδομάδες με τη συμβατική χορήγηση κάθε 3 εβδομάδες και τη διαδοχική χορήγηση σε σύγκριση με την ταυτόχρονη χορήγηση. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ της  διαδοχικής και της σύγχρονης χορήγησης της χημειοθεραπείας, ενώ υπήρξε όφελος από την εντατικοποίηση της χημειοθεραπείας. Η συνολική επιβίωση ήταν σημαντικά καλύτερη στην ομάδα των ασθενών με αρνητικούς οιστρογονικούς υποδοχείς. Στις 1972 ασθενείς που έλαβαν εντατικοποιημένη θεραπεία παρατηρήθηκε 0,7% ΟΜΛ/ΜΔΣ και 2% καρδιακή τοξικότητα Grade III ενώ παρατηρήθηκε μικρότερη επίπτωση δευτεροπαθούς καρκίνου του μαστού στις γυναίκες που έλαβαν εντατικοποιημένη χημειοθεραπεία.¹⁹ 
Η μελέτη NSABP B-30 συγκρίνει την  Doxorubicin και την Cyclophosphamide  ακολουθούμενη από Docetaxel και καταλήγει σε καλύτερα αποτελέσματα επιβίωσης σε σχέση με άλλες προσεγγίσεις σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού και αρνητικούς λεμφαδένες. Τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντική αύξηση στο OS με το AC και μετά T έναντι του AT και στο DFS με το AC και μετά T έναντι του AT ή του TAC. Άρα παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν για το  AT και το TAC. Σημαντικές διαφορές στην τοξικότητα παρατηρήθηκε στις θεραπευόμενες ομάδες και το OS ήταν σημαντικά μεγαλύτερο στις γυναίκες με παρά με χωρίς αμηνόρροια. ²⁰ 
Στην BCIRG-005 παρατηρήθηκε παρόμοιο DFS στο AC και μετά T και στο TAC σε ασθενείς με  HER2-Normal και θετικούς λεμφαδένες στον πρώιμο καρκίνο του μαστού. ²¹ 
Άρα η επαύξηση των δόσεων έχει όρια. Ο ρόλος των ταξανών είναι αποδεδειγμένος. Η εντατικοποίηση των δόσεων έχει σημασία. Η υποστηρικτική αγωγή βελτιώνει την έκβαση κάθε 2 εβδομάδες A/C και μετά P είναι καλύτερο από  το κάθε 3 εβδομάδες. Οι περισσότερες μελέτες δεν έλεγξαν επαρκώς την ένταση της δόσεως. Βέβαια κάθε πρόγραμμα έχει ανάγκη ελέγχου  αλλά δεν είναι σαφές το όφελος κάθε ομάδας …αναμένονται τα στοιχεία της έκφρασης των γονιδίων…

Στην NSABP B-31 μελέτη οι ασθενείς με Her 2 neu θετικούς όγκους που πήραν Trastuzumab για 52 εβδομάδες ταυτόχρονα με ΧΜΘ (Paclitaxel) έδειξαν στα 3 χρόνια απόλυτη διαφορά του διαστήματος ελεύθερο νόσου 12% και κατά 33% μείωση του κινδύνου θανάτου (p<0,015). Σημαντική καρδιοτοξικότητα (ΙΙΙ ή IV) παρατηρήθηκε στο 4,15% των ασθενών.

Στην N9831 οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν

α)να μη λάβουν trastuzumab

β)να λάβουν trastuzumab για 52 εβδομάδες μετά τη χημειοθεραπεία

γ)να λάβουν trastuzumab για 52 εβδομάδες ταυτόχρονα με τη ΧΜΘ (paclitaxel)

Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια με την NSABP B-31.

Σημαντική καρδιοτοξικότητα (ΙΙΙ ή IV) της τάξεως του 2,9% παρατηρήθηκε.²²

Στην HERA στη μελέτη αυτή οι ασθενείς μετά τη χημειοθεραπεία τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν trastuzumab για ένα ή δύο χρόνια ή καθόλου. Μετά από ένα χρόνο παρακολούθησης η σύγκριση οδήγησε σε 46% (HR:0,54, p=0,0001) μείωση του αριθμού υποτροπών στην ομάδα χορήγησης Trastuzumab, ενώ δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στην συνολική επιβίωση. Το όφελος αφορούσε και τις ασθενείς με αρνητικούς λεμφαδένες και τις ασθενείς με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς.

Σημαντική καρδιοτοξικότητα παρουσίασε το 0,5% των ασθενών που έλαβαν Trastuzumab.²³

Όσο για το απαιτούμενο χρονικό διάστημα χορήγησης είναι ένα ερώτημα. Οι περισσότεροι συμφωνούν ότι θα πρέπει να λαμβάνουν οι ασθενείς για ένα χρόνο τουλάχιστον συμπληρωματική θεραπεία με Trastuzumab.

Για το αν θα πρέπαι να χορηγείται μαζί ή μετά τη χημειοθεραπεία η μελέτη N9831 έδειξε ότι ο συνδυασμός έχει καλύτερα αποτελέσματα.²²

Υπάρχουν διάφορες μελέτες adjuvant θεραπείας με Herceptin.

Ο συνδυασμός της B31 και N9831 μετα-ανάλυσης έδειξε όφελος και στο DFS και στο OS.²²

Πρόσφατα αποτελέσματα της μελέτης N9831 δείχνουν όφελος στο DFS όταν γίνεται σύγχρονη έναντι της διαδοχικής χορήγησης της Trastuzumab όταν συνδυάζεται με  Paclitaxel και ακολουθεί Doxorubicin/Cyclophosphamide στην Adjuvant θεραπεία του HER2-Positive πρώιμου καρκίνου του μαστού.²⁴

Παρόμοια και η ανάλυση της HERA μελέτης  ανέδειξε όφελος και στο DFS και στο OS 6,3% και 2,7% αντίστοιχα με ένα χρόνο χορήγηση Trastuzumab.²⁵

Η BCIRG 006 ανέδειξε στις ασθενείς που πήραν trastuzumab σαφές όφελος στην επιβίωση²⁶  Τελικά η BCIRG 006 έδειξε όφελος επιβίωσης  με την προσθήκη Trastuzumab στην θεραπεία με  Anthracycline- και στην ομάδα χωρίς ανθρακυκλίνη σε HER2-Positive καρκίνο του μαστού 96% για το TCH κι 97% για το AC και μετά  TH έναντι 93% όταν δεν έλαβαν Trastuzumab.²⁷

Στην Fin:HER έγινε σύγκριση της Docetaxel-FEC έναντι του vinorelbine-FEC . Και στα 2 σχήματα συγχορηγήθηκε Trastuzumab .Μ’ ένα μέσο follow up 38 μήνες με τη Docetaxel-FEC σημαντικά υπήρξε βελτίωση του DFS. Υπήρχε μια υψηλότερη επίπτωση εμπύρετης ουδετεροπενίας με το docetaxel-FEC έναντι του vinorelbine-FEC (24% έναντι 3%). Το RFS ήταν σημαντικά καλύτερο για ασθενείς που έλαβαν 9 εβδομάδες trastuzumab έναντι εκείνων που δεν έλαβαν. Το OS ήταν καλύτερο για τις ομάδες trastuzumab  έναντι εκείνων  χωρίς trastuzumab.  Δεν υπήρξε ελάττωση στο LVEF στις ασθενείς που θεραπεύτηκαν με trastuzumab. Το  LVEF διατηρήθηκε στα ίδια επίπεδα κατά τη διάρκεια 3-ετών παρακολούθησης.²⁸ Γενικά η προσθήκη trastuzumab με τις διάφορες μελέτες (NCCTG   N 9831, NSABP  B-31, BCIRG   006 και HERA έδειξε όφελος στο DFS  85,8%  έναντι 77,4 %  p<0.0001,ή  DFS  87% έναντι 75%   με   p=3x10-12. Το σημαντικότερο ήταν το όφελος στο  OS με 91% έναντι 78%  με   p=0.015. Η σύγχρονη με τη χημειοθεραπεία έδειξε καλύτερα αποτελέσματα απ’ ότι η διαδοχική χορήγηση. Υπάρχουν βέβαια κάποια αναπάντητα ερωτήματα που είναι υπό διερεύνηση όπως ποιος είναι ο βέλτιστος τρόπος χορήγησης της trastuzumab, ποια είναι η βέλτιστη διάρκεια χορήγησης και ποια η μακροχρόνια αποτελεσματικότητά της αν και  η BIG ανακοίνωσε ότι το όφελος παραμένει για αρκετά χρόνια μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Όσον αφορά την μακροχρόνια τοξικότητα αυτή δεν αυξήθηκε μετά από χρόνια παρακολούθησης. 
Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι δοκιμασίες που ελέγχουν τη δραστικότητα αρκετών γονιδίων σε μια χρονική στιγμή είναι πιο ακριβείς και αποδοτικοί από τους κλινικούς ή προγνωστικούς παράγοντες που είναι ήδη σε χρήση.
Ως παράδειγμα αναφέρεται ότι υπάρχουν αρκετά αντιφατικά αποτελέσματα που αφορούν την ενίσχυση του ογκογονιδίου Her-2 ως προγνωστικού παράγοντα για την υποτροπή σε γυναίκες με αρνητική μασχάλη. Οι Slamon και οι συνεργάτες έχουν διαπιστώσει θετική συσχέτιση.²⁹ Ο Tandon δεν διαπίστωσε τέτοιο συσχετισμό.³⁰ 
Πιθανώς η σημασία της ενίσχυσης του ογκογονιδίου Her-2 να περιορίζεται σε ασθενείς πολύ, χαμηλού κινδύνου (T<2 cm, ER(+), Grade I)  και να αφορά τον προσδιορισμό ασθενών αυτής της υποομάδας, που θα υποτροπιάσουν γρηγορότερα από τις υπόλοιπες γυναίκες.³¹

Η εμφάνιση απομακρυσμένων υποτροπών ως συνεχής έκφραση του δείκτη υποτροπών είναι δυνατή με το Oncotype DX που είναι η πρώτη διαθέσιμη γονιδιακή βοήθεια για τη διάκριση πιθανότητας υποτροπής του καρκίνου του μαστού. Το  Oncotype DX ελέγχει 21 γονίδια που υπερεκφράζονται σε ασθενείς με  ER-positive, υποτροπιάζουσα νόσο. Απαιτεί τη χρήση μονιμοποιημένου υλικού σε φορμαλίνη και γίνεται με PCR. Έχει ελεχθεί με κλινικές μελέτες όπως την NSABP B14³², την  TAILORx καθώς και την NSABP B20 που συγκρίνει την χορήγηση TMX έναντι της χορήγησης TMX και χημειοθεραπείας.³³  Έτσι οι χαμηλού κι ενδιάμεσου κινδύνου ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού μπορεί να μην έχουν όφελος από τη χημειοθεραπεία.

Άλλη διαθέσιμη δοκιμασία γονιδιακής υπογραφής είναι η δοκιμασiα πολλαπλής έκφρασης γονιδiων – Amsterdam 70. Είναι ισχυρό προγνωστικό εργαλείο και θεωρείται ότι ξεπερνά τα κλινικά καιπαθολογοανατομικά κριτήρια και σαφώς μπορεί να αποφύγει την” υπερθεραπεία” σε περίπου 20-28% των ασθενών. Υπάρχει μελέτη επιβεβαίωσης αν και βρέθηκε λιγότερο ισχυρή από την αρχική μελέτη (Piccart SABCS 2004). Αναπτύχθηκε στο Amsterdam ονομάζετα MammaPrint Assay και γίνεται  προσδιορισμός με την τεχνολογία assay microarray. Περιορισμός είναι η απαίτηση φρέσκων κατεψυγμένων δειγμάτων και δίνει προγνωστικά στοιχεία σε γυναίκες μικρότερες των 55 ετών με στάδιο I ή II και αρνητικούς λεμφαδένες καρκίνο του μαστού.³³ Είναι  κλινικά πιστοποιημένο και συγκρινόμενο με το  Adjuvant! Θεωρείται ανώτερο και αναγνωρίζει μια υποομάδα ασθενών με πολύ χαμηλό κίνδυνο και εξαιρετική πρόγνωση χωρίς χημειοθεραπεία.³⁴ 
Η MIDACT(Microarray for Node Negative Disease May Avoid Chemotherapy) μελέτη τρέχει όπου θα συγκριθούν οι κλασσικοί ιστοπαθολογικοί παράγοντες με τη γονιδιακή ανάλυση στην επιλογή ασθενών με αρνητικούς λεμφαδένες προκειμένου να λάβουν επικουρική χημειοθεραπεία.

Όσον αφορά την ηλικία μέχρι την οποία πρέπει να  χορηγείται adjuvant Χημειοθεραπεία  από το Early Breast Cancer Trialists
Collaborative Group (1998) προκύπτει ότι υπάρχει μείωση των ετησίων υποτροπών από τη χορήγηση συνδυασμένης χημειοθεραπείας σε όλες τις ηλικίες αν και στις γυναίκες άνω των 70 ετών δεν υπάρχουν ξεχωριστές μελέτες.¹⁴

Για τις γυναίκες με καρκίνο του μαστού και αρνητικούς λεμφαδένες δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες μελέτες σχεδιασμένες και τα συμπεράσματα εξάγονται από άλλες μελέτες που περιλαμβάνουν και ασθενείς με αρνητικούς λεμφαδένες όπως την BCIRG 006, την ECOG 2197, την USO 9735, την TACT, την GEICAM 9805 και την CALGB 40101.²⁶

Άλλο ένα ερώτημα που προέκυψε είναι το αν χρειάζονται οι ανθρακυκλίνες η μπορούν να αντικατασταθούν από ισοδύναμα προγράμματα. Απάντηση δίνει η μελέτη USO 9735 που συγκρίνει το TC έναντι του AC. Τα αποτελέσματα της USO 9735 δείχνουν ότι το TC είχε ανώτερο DFS και καλύτερο OS έναντι του AC. Σε μέσο follow-up of 66 μηνών το 5-year DFS ήταν σημαντικά αυξημένο με το TC σε σχέση με το AC (86% έναντι 80%; p=0.015), με 33% μείωση του κινδύνου υποτροπής και 24% μείωση του κινδύνου θνητότητας(p=0.13). Εμπύρετη ουδετεροπενία συμβαίνει συχνότερα με τοTC έναντι του AC (6% έναντι 3%). Ναυτία κι έμετος συμβαίνει συχνότερα με το AC έναντι του TC. Άρα το TC είναι ένα εναλλακτικό μη ανθρακυκλίνης σχήμα και θεωρείται ότι τα ευρήματα από αυτή τη μελέτη είναι πολύ σημαντικά ιδίως σε ασθενείς με αρνητικούς λεμφαδένες.³⁵

Έμμεσα από την BCIRG 006 μελετήθηκε ταυτόχρονα ή έκφραση  HER2 and TOPO II. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η TOPΙΙA κατάσταση είναι δείκτης οφέλους από τη θεραπεία με ανθρακυκλίνη. Οι ασθενείς με TOPΙΙA υπερέκφραση ή απαλοιφή είχαν σημαντικό όφελος από την θεραπεία με ανθρακυκλίνη έναντι του CMF. Οι ασθενείς με φυσιολογικό TOPΙΙA αριθμό αντιγράφων δεν είχαν επιπρόσθετο όφελος από τη ν θεραπεία με ανθρακυκλίνη έναντι του CMF.³⁶ 
Το μέλλον είναι πρόκληση. Θα μας αποκαλύψει πολλά όσον αφορά την προσθήκη και άλλων παραγόντων σε προγράμματα με ταξάνες. Οι ορμονικοί υποδοχείς ίσως αξιολογηθούν περισσότερο. Όπως φαίνεται από τις μέχρι πρόσφατες μελέτες ΝSABP  B-20, INT 100, CALGB και EBCTCG οι ασθενείς με αρνητικούς ορμονικούς υποδοχείς ανταποκρίνονται καλύτερα στην ΧΜΘ. Η επιλογή της θεραπείας έχει άμεση σχέση με την κατάσταση των ορμονικώνυποδοχέων.

Για τους τριπλά αρνητικούς όγκους (Her-2 ,ER KAI PgR αρνητικά) που είναι ετερογενής ομάδα υπάρχουν πολλές πιθανές λύσεις αλλά καμιά ασφαλής επιλογή όπως οι ανθρακυκλίνες, οι  ταξάνες, η  σισπλατίνη και οι αναστολείς του PARP. Οι ασθενείς αυτής της κατηγορίας συνήθως είναι φορείς του BRCA 1. 
Κάνοντας ανασκόπηση στην  εξέλιξη της Adjuvant χημειοθεραπείας στον πρώιμο καρκίνο του μαστού παρατηρούμε με την προσθήκη τηςCyclophosphamide, methotrexate, 5-FU (CMF) μείωση του κινδύνου κατά 14%,  με την προσθήκη  ανθρακυκλινών (A or E)  μείωση επιπρόσθετα του κινδύνου κατά 11% και με την προσθήκη των ταξανών επιπρόσθετη μείωση κινδύνου 7–31%.
Σκοπός τώρα είναι η βελτίωση στην αποτελεσματικότητα της συστηματικής  χημειοθεραπείας στον πρώιμο καρκίνο του μαστού. Ο Κίνδυνος υποτροπής  ανά έτος ήταν 15,0%. Με την προσθήκη του CMF μειώθηκε στο 11,4 % και με την προσθήκη του AC έπεσε στο 10,0 %.Περαιτέρω μείωση του κινδύνου υποτροπής είχαμε με την προσθήκη των ταξανών διαδοχικά μετά τις ανθρακυκλίνες στο 8,3 %. 
Η προεγχειρητική χημειοθεραπεία με TX αν και θεωρείται ότι δεν έχει θέση στον πρώιμο καρκίνο μαστού μπορεί να χρησιμοποιηθεί γιατί προσφέρει μικρή καρδιοτοξικότητα, καλή παθολογοανατομική ανταπόκριση,  μακρύτερη επιβίωση 20% και καλύτερη ανάκτηση μαλλιών άρα καλύτερη ποιότητα ζωής.
Και αν και τα επιβεβλημένα είναι το εντατικοποιημένο AC και ακολούθως η χορήγηση paclitaxel κάθε 3 εβδομάδες με προσοχή στις δόσεις της επιρουμπικίνης ώστε να είναι επαρκείς, μερικοί χρησιμοποιούν σε κάποιες υποομάδες ενδιάμεσου κινδύνου το κλασσικό CMF για 6 κύκλους ή το η AC για 4 κύκλους που θεωρείται ισοδύναμο κι όλοι εύχονται σύντομα να βρεθεί η καταλληλότερη θεραπεία για κάθε ασθενή ξεχωριστά ώστε η ίαση να είναι πλήρης και χωρίς μεσομακροπρόθεσμες συνέπειες…  

Bιβλιογραφία

1.Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Treatment of Early Breast Cancer: Worldwide Evidence in 1985-1990. A systematic overview of all aveliable randomized trialς in early breast cancer of adjuvant endocrine and cytotoxic therapy. New York NY Oxford University Press, 1990.

2.Nissen-Meyer R, Kjellgren K, Malmio K, Månsson B, Norin T. One short chemotherapy course in primary breast cancer, Cancer. 1978 Jun;41(6):2088-98

3.Fisher B, et al.  L-PAM in the management  of primary breast cancer : A report  of early  findings.  N Engl J Med 292:117, 1975

4.Bonadonna G, et al. Combination chemotherapy  (CMF) as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N Engl J Med 294:405, 1976

5.Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials. Lancet 2005;365:1687-1717

6.Bonadonna et al. Combination chemotherapy  (CMF) as an adjuvant treatment in operable breast cancer. BMJ 2005; 330:217

7.Fisher B, Jeong JH, Anderson S, et al: Treatment of axillary lymph node negative, estrogen receptor-negative breast cancer: updated findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project clinical trials. J Natl Cancer Inst 96: 1823-31, 2004

8.Fisher B, Jeong JH, Anderson S, et al: Treatment of axillary lymph node negative, estrogen receptor-positive breast cancer: updated findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project clinical trials. Lancet 364:858-68,2004

9.FABG: Benefit of a high-dose epirubicin regimen in adjuvant chemotherapy for node positive breast cancer patients with poor prognostic factors.5-years follow up results of French Adjuvant Study Group 05 radomized trial.J Clin Oncol 2001, 19:802-811

10.Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, Cirrincione CT, Goldstwein LJ, Martino S, Inghle JN, Cooper MR, Hayes DF, Tkackzuk KH, Fleming G, Holland JF, Duggan DB, Carpenter JT, Frei E 3^rd, SchilskY RL, Wood WC, Muss HB, Norton L: Improved outcomes from adding sequential Paclitaxel but not from escalating Doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 21:976-983, 2003

11. Roché H et al. Taxanes in adjuvant breast cancer J Clin Oncol. 2006;24:5664-5671.

12.Crown et al. Docetaxel in the adjuvant  treatment of breast cancer ASCO 2006. Abstract LBA519  

13.Bianco et al. Docetaxel in the adjuvant treatment of breast cancer ASCO 2006. Abstract LBA520

14.Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet. 1998;352:930-942

15.Mamounas EP et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:4. Abstract 12

16.Goldhirsch A, Coates AS, Gelber RD, et al. First—select the target: better choice of adjuvant treatments for breast cancer patients. Ann Oncol. 2006;17:1772-1776

17. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen P, Huovinen R, et al Significant improvement in recurrence-free survival (RFS) when capecitabine (X) is integrated into docetaxel (T) → 5-FU + epirubicin + cyclophosphamide (CEF) adjuvant therapy for high-risk early breast cancer (BC): interim analysis of the FinXX-trial. Program and abstracts of the 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10-14, 2008; San Antonio, Texas. Abstract 82

18.Sparano et al. SABCS 2005. Abstract 38

19.Citron ML, BerryFisher B, Jeong JH, Anderson S, et al: Treatment of axillary lymph node negative, estrogen receptor-positive breast cancer: updated findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project clinical trials. Lancet 364:858-68,2004

20. Swain SM, Jeong JH, Geyer CE, et al. NSABP B-30: definitive analysis of patient outcome from a randomized trial evaluating different schedules and combinations of adjuvant therapy containing doxorubicin, docetaxel and cyclophosphamide in women with operable, node-positive breast cancer. Program and abstracts of the 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10-14, 2008; San Antonio, Texas. Abstract 75

21. Eiermann W, Pienkowski T, Crown J, et al. BCIRG 005 main efficacy analysis: a phase III randomized trial comparing docetaxel in combination with doxorubicin and cyclophosphamide (TAC) versus doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC®T) in women with Her-2/neu negative axillary lymph node positive early breast cancer. Program and abstracts of the 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10-14, 2008; San Antonio, Texas. Abstract 77

22.Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable Her 2 positive breast cancer N Engl J Med. 2005;353:1673-1684

23.Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al:Adjuvant Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in Her2-positive breast cancer. N Engl J Med J Med 353:1659-72,2005

24. Perez EA, Suman VJ, Davidson NE, et al. Results of chemotherapy alone, with sequential or concurrent addition of trastuzumab in the NCCTG N9831 HER2-positive Adjuvant Breast Cancer Trial. Program and abstracts of the 32nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 9-13, 2009; San Antonio, Texas. Abstract 80

25Smith et al. Lancet. 2007;369:29-36

26. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. BCIRG 006: 2nd interim analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC/T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC/ETH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in Her2neu positive early breast cancer patients. Program and abstracts of the 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 14-17, 2006; San Antonio, Texas. Abstract 52

27.Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC → T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC → TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in Her2neu positive early breast cancer patients: BCIRG 006 Study. Program and abstracts of the 32nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 9-13, 2009; San Antonio, Texas. Abstract 62

28. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P et al:Adjuvant docetaxel or vinolerbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006;354:809–820,^. 2006

29.Slamon D J, Clark G M, Wong S Get al. Human breast cancer: Correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 235:177-182,1987

30.Tandon A K, Clark G M, Chamness G C. HER/neu onc0gene protein and prognosis in breast cancer. J Clin Oncol. 7: 1120,1989

31.Paik S, Hazan R, Fisher E R et al. Pathologic findings from the NSABP: Prognostic significance of erb-2 protein overexpression in primary breast cancer. J Clin Oncol,8:103-112, 1990

32.Paik S, et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826

33. Fan C, et al. N Engl J Med. 2006;355:560-569

34. Mook, S et al. SABCS 2007, Abstract 50

35. Jones et al. J Clin Oncol. 2006;24:5381-87

36. Knoop A et al. ASCO 2006, 532