Στοχευμένη θεραπεία με Herceptin στον καρκίνο

Το Herceptin ® (τραστουζουμάμπη) ήταν η πρώτη στοχευμένη θεραπεία που εγκρίθηκε από την αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) και προορίζεται για τη θεραπεία (HER2)-θετικού καρκίνου του μαστού, που είναι μια πιο επιθετική μορφή της νόσου.

Τον Σεπτέμβριο του 1998, εγκρίθηκε το Herceptin σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (πακλιταξέλη) για τη θεραπεία των γυναικών που δεν είχαν προηγουμένως λάβει φάρμακα για μεταστατικό HER2-θετικό καρκίνο του μαστού (θεραπεία πρώτης γραμμής). Είχε επίσης εγκριθεί ως φάρμακο για να χρησιμοποιηθεί μόνο για  γυναίκες που είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία (δεύτερης και τρίτης γραμμής θεραπεία). 

Τον Νοέμβριο του 2006, το Herceptin έχει εγκριθεί για τη θεραπεία του πρώιμου HER2-θετικού καρκίνου του μαστού όταν χορηγείται μαζί με χημειοθεραπεία (δοξορουβικίνη, κυκλοφωσφαμίδη και πακλιταξέλη), ένας συνδυασμός που ονομάζεται AC-ΤΗ. Τον Ιανουάριο του 2008, εγκρίθηκε επίσης ως  φάρμακο μετά τη χημειοθεραπεία βασιζόμενη σε ανθρακυκλίνη. Τον Μάιο του 2008, το Herceptin και η χημειοθεραπεία (docetaxel και carboplatin), γνωστή ως TCH, εγκρίθηκε. Αυτή η θεραπευτική αγωγή έχει συσχετισθεί με μικρότερο κίνδυνο καρδιακής βλάβης σε σύγκριση με άλλους συνδυασμούς του Herceptin και χημειοθεραπείας. Ένας άλλος AC-TH συνδυασμός, που αποτελείται από το Herceptin, δοξορουβικίνη, κυκλοφωσφαμίδη και docetaxel,  επίσης εγκρίθηκε το Μάιο του 2008.

Ο καρκίνος του μαστού είναι η δεύτερη συχνότερη αιτία θανάτων από καρκίνο στις γυναίκες στις Ηνωμένες Πολιτείες.  Περίπου 15-30 τοις εκατό των καρκίνων του μαστού είναι HER2-θετικοί.

ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ

• Η θεραπεία με Herceptin μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακά προβλήματα, συμπεριλαμβανομένων αυτών χωρίς συμπτώματα (μειωμένη λειτουργία της καρδιάς) αλλά και στα άτομα με συμπτώματα (συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια). Ο κίνδυνος και η σοβαρότητα αυτών των προβλημάτων καρδιάς ήταν υψηλότερη σε άτομα που έλαβαν  Herceptin και ανθρακυκλίνες.
• Μερικοί ασθενείς είχαν σοβαρές αντιδράσεις έγχυσης και προβλήματα πνευμόνων.  Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι αντιδράσεις αυτές εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια ή εντός 24 ωρών από την λήψη Herceptin. Οι ασθενείς που έλαβαν την πρώτη δόση του Herceptin μπορεί να έχουν ρίγη και πυρετό, καθώς και ναυτία, έμετο, πόνο, κεφαλαλγία, ζάλη, δυσκολία στην αναπνοή, χαμηλή αρτηριακή πίεση, εξάνθημα, και αδυναμία.

Herceptin  σε πρώιμο στάδιο και προχωρημένο καρκίνο του μαστού

• Το Herceptin είναι το πρώτο και μοναδικό FDA-εγκριθέν φάρμακο, που μπορεί να βοηθήσει τις γυναίκες με προχωρημένο HER2-θετικό καρκίνο του μαστού να ζήσουν περισσότερο, όταν χορηγείται μαζί με χημειοθεραπεία, σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνο (διάμεση συνολική επιβίωση: 25,1 μήνες έναντι 20,3 μηνών αναλογία κινδύνου 0,80, p = 0,046)
• Το Herceptin είναι το πρώτο και μοναδικό FDA-εγκριθέν φάρμακο, που μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο για υποτροπή σε γυναίκες, σε πρώιμα στάδια του καρκίνου του μαστού.

Herceptin ενδείξεις

Ενδείκνυται για την επικουρική θεραπεία του HER2-θετικού καρκίνου του μαστού με θετικούς λεμφαδένες ή αρνητικούς λεμφαδένες (ER / PR-αρνητικό ή με ένα υψηλού κινδύνου χαρακτηριστικό) καρκίνο του μαστού (Υψηλού κινδύνου ορίζεται ως ER / PR θετικά με ένα από τα παρακάτω χαρακτηριστικά: το μέγεθος του όγκου> 2 cm, ηλικίας <35 ετών, ή Grade  2 ή 3).

• Με δοξορουβικίνη, κυκλοφωσφαμίδη ή πακλιταξέλη ή ντοσεταξέλη
• Με docetaxel και carboplatin
• Ως μονοθεραπεία μετά θεραπεία με ανθρακυκλίνες

 Μεταστατικό καρκίνο του μαστού το Herceptin  ενδείκνυται:

• Σε συνδυασμό με πακλιταξέλη για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του HER2-υπερεκφράζοντος μεταστατικού καρκίνου του μαστού
• Ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία του HER2-υπερεκφράζοντα καρκίνου του μαστού σε ασθενείς που έχουν λάβει ένα ή περισσότερα χημειοθεραπευτικά σχήματα για τη μεταστατική νόσο

Το Herceptin ενδείκνυται:

• Σε συνδυασμό με σισπλατίνη και καπεσιταβίνη ή 5-φθοριοουρακίλη, για τη θεραπεία ασθενών με HER2  υπερεκφράζοντα  γαστρικού  μεταστατικού καρκίνου, οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία για μεταστατική νόσο.

Πριν από την πρώτη δόση του Herceptin και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ο γιατρός του ασθενούς πρέπει να ελέγξει αν υπάρχουν καρδιολογικά προβλήματα, με υπερηχοκαρδιογράφημα ή MUGA (Σπινθηρογράφημα καρδιάς). Επίσης έλεγχος γίνεται στο τέλος της θεραπείας με το Herceptin.. Ο γιατρός  μπορεί να χρειαστεί να σταματήσει εντελώς το Herceptin  αν ο ασθενής έχει μια σοβαρή αλλεργική αντίδραση, οίδημα, προβλήματα στους πνεύμονες, φλεγμονή των πνευμόνων, ή σοβαρή δύσπνοια.

Το Herceptin μπορεί να προκαλέσει βλάβες στο έμβρυο και σε ορισμένες περιπτώσεις, θάνατο στο έμβρυο, όταν λαμβάνεται από μία έγκυο γυναίκα. Γυναίκες που ενδέχεται να μείνουν έγκυες πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη θεραπεία με Herceptin και για τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη θεραπεία με Herceptin. Θηλάζουσες μητέρες που έλαβαν θεραπεία με Herceptin θα πρέπει να διακόψουν τον θηλασμό ή να διακόψουν το Herceptin.

Χαμηλά επίπεδα λευκών αιμοσφαιρίων που σχετίζονται με τη χημειοθεραπεία έχουν επίσης εμφανιστεί.

Οι ασθενείς πρέπει να υποβληθούν σε  HER2 τεστ για να διαπιστώσουν  αν ο καρκίνος του μαστού ή ο καρκίνος του στομάχου είναι HER2 θετικοί πριν χρησιμοποιηθεί το Herceptin.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με Herceptin σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού είναι πυρετός, ναυτία, έμετος, αντιδράσεις από την έγχυση, διάρροια, λοιμώξεις, αυξημένος βήχας, πονοκέφαλος, κόπωση, δύσπνοια, εξάνθημα, χαμηλά λευκά και ερυθρά αιμοσφαίρια και μυϊκοί πόνοι .

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το  Herceptin σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου είναι τα χαμηλά επίπεδα λευκών αιμοσφαιρίων, η διάρροια, η κόπωση, ο χαμηλός αριθμός ερυθρών αιμοσφαιρίων, η φλεγμονή του βλεννογόνου του στόματος, η απώλεια βάρους, οι λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού, ο πυρετός, τα χαμηλά αιμοπετάλια μετράει, το οίδημα του λάρυγγα και μια αλλαγή στη γεύση.

Το Herceptin είναι ένα φάρμακο βιολογικό (δεν είναι χημειοθεραπεία) που ειδικά αναστέλλει την πρωτεΐνη HER2. Βάσει των  μελετών, το Herceptin συνδέεται με τους υποδοχείς HER2 και εμποδίζει τα σήματα που κάνουν τον καρκίνο πιο επιθετικό, καθώς επίσης και ενεργοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα του σώματος για να καταστρέψει τα καρκινικά κύτταρα

Herceptin κλινικές μελέτες σε προχωρημένους και μεταστατικούς καρκίνους του μαστού πρώτης γραμμής θεραπεία στον προχωρημένο καρκίνο του μαστού

• Στη μελέτη φάσης ΙΙΙ (H0648g), 469 γυναίκες έλαβαν Herceptin μαζί με χημειοθεραπεία (είτε μια ανθρακυκλίνη και κυκλοφωσφαμίδη ή paclitaxel) ή μόνο χημειοθεραπεία ¹
• Εβδομήντα οκτώ τοις εκατό των γυναικών που έλαβαν Herceptin μαζί με χημειοθεραπεία έζησαν επί ένα επιπλέον τουλάχιστον έτος, σε σύγκριση με εξήντα επτά τοις εκατό που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία
• Οι γυναίκες που έλαβαν Herceptin μαζί με χημειοθεραπεία έζησαν σχεδόν πέντε μήνες περισσότερο σε σύγκριση με τις γυναίκες που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία (διάμεση συνολική επιβίωση: 25,1 μήνες έναντι 20,3 μηνών) 
• Οι γυναίκες που έλαβαν Herceptin μαζί με χημειοθεραπεία έζησαν σχεδόν τρεις μήνες περισσότερο χωρίς επιδείνωση της νόσου τους σε σύγκριση με τις γυναίκες που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία (διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου: 7,4 μήνες έναντι 4,6 μηνών)

Δεύτερης και τρίτης γραμμής θεραπεία στον προχωρημένο καρκίνο του μαστού

• Σε μια διαφορετική μελέτη Φάσης III (H0649g), 222 γυναίκες των οποίων η νόσος έχει προχωρήσει μετά από μια ή περισσότερες θεραπείες για τον καρκίνο του μαστού έλαβαν Herceptin μόνο
• Οι μισές από τους γυναίκες έζησαν 13 μήνες ή περισσότερο (διάμεση συνολική επιβίωση)
• Δεκατέσσερα τοις εκατό είδαν τους όγκους τους να συρρικνώνονται κατά τουλάχιστον στο μισό (συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης)

Herceptin Κλινικές μελέτες σε πρώιμο στάδιο καρκίνου του μαστού (επικουρική θεραπεία)

• Σε δύο μελέτες Φάσης ΙΙΙ (NCCTG N9831 και NSABP Β-31), 3.752 γυναίκες έλαβαν είτε του ενός έτους Herceptin μαζί με τη συνήθη χημειοθεραπεία (δοξορουμπικίνη, κυκλοφωσφαμίδη και πακλιταξέλη) ή χημειοθεραπεία μόνη της
• Οι γυναίκες που έλαβαν Herceptin μαζί με χημειοθεραπεία είχαν 52 τοις εκατό χαμηλότερο κίνδυνο του καρκίνου τους επιστρέφουν σε σύγκριση με τις γυναίκες που έλαβαν μόνο χημειοθεραπεία
• Σε μια άλλη μελέτη φάσης ΙΙΙ (HERA) των 5.081 γυναικών, το τρίτο των γυναικών που έλαβαν ένα χρόνο Herceptin είχαν 46 τοις εκατό χαμηλότερο κίνδυνο του καρκίνου τους επιστρέφουν σε σύγκριση με το τρίτο των γυναικών που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Το υπόλοιπο ένα τρίτο των γυναικών που έλαβαν Herceptin για δύο χρόνια. Αυτό το μέρος της μελέτης HERA είναι σε εξέλιξη. 
• Σε μία τέταρτη μελέτη Φάσης III (BCIRG 006), 3.222 γυναίκες έλαβαν είτε χημειοθεραπεία μόνη της ή ένας από τους δύο συνδυασμούς Herceptin και χημειοθεραπείας: Herceptin μαζί με docetaxel και της carboplatin (TCH) ή Herceptin συν δοξορουβικίνη, κυκλοφωσφαμίδη και docetaxel (AC-Θ) 

-Οι γυναίκες που λάμβαναν είτε το TCH ή AC-TH συνδυασμό είχαν παρόμοιες μειώσεις του κινδύνου της νόσου  (33 τοις εκατό και 40 τοις εκατό, αντίστοιχα)
-Οι γυναίκες που έλαβαν το συνδυασμό TCH, παρά το συνδυασμό AC-ΤΗ, είχαν χαμηλότερο ποσοστό της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (0,4 τοις εκατό έναντι 2 τοις εκατό, αντίστοιχα),

• Οι ασθενείς που έλαβαν την πρώτη δόση του Herceptin μπορεί να έχουν ρίγη και πυρετό, καθώς και ναυτία, έμετο, πόνο, κεφαλαλγία, ζάλη, δυσκολία στην αναπνοή, χαμηλή αρτηριακή πίεση, εξάνθημα και αδυναμία. Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι αντιδράσεις αυτές εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια ή εντός 24 ωρών από την παραλαβή Herceptin.
• Το Herceptin μπορεί να προκαλέσει καρδιακά προβλήματα συμπεριλαμβανομένης μιας ανικανότητας να αντλεί αίμα αποτελεσματικότερα, αρρυθμίες, υψηλή αρτηριακή πίεση, καρδιακή ανεπάρκεια, αποδυνάμωση των μυών της καρδιάς, και ξαφνική απώλεια της λειτουργίας της καρδιάς που οδηγεί στο θάνατο. Το Herceptin μπορεί να προκαλέσει μειωμένη λειτουργία της καρδιάς, ακόμη και αν δεν υπάρχουν συμπτώματα.

Herceptin Πρόγραμμα Ανάπτυξης 

Σε πρώιμο στάδιο καρκίνου του μαστού, η δοκιμή HERA είναι σε εξέλιξη για να καθορίσει το κλινικό όφελος των δύο ετών από το Herceptin

Το Herceptin είναι σήμερα υπό μελέτη, σε συνδυασμό με άλλα στοχευμένα  φάρμακα 

PREDICT

Βιβλιογραφία

1. Herceptin. South San Francisco, Calif.: Genentech, Inc. 2009.
2. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2009. http://www.cancer.org . Accessed May 5, 2009.
3. American Cancer Society. Breast Cancer Facts and Figures 2007-2008. http://www.cancer.org . Accessed May 5, 2009.
4. Valabrega D, et al. Trastuzumab: Mechanism Of Action, Resistance And Future Perspectives In HER2-Overexpressing Breast Cancer. Annals of Oncology. 2007;18: 977-984.
5. Slamon DJ, et al. Use Of Chemotherapy Plus A Monoclonal Antibody Against Her2 For Metastatic Breast Cancer That Overexpresses Her2. N Engl J Med . 2001;344:783-792.
6. Cobleigh MA, et al. Multinational Study of the Efficacy and Safety of Humanized Anti-HER2 Monoclonal Antibody in Women Who Have HER2-Overexpressing Metastatic Breast Cancer That Has Progressed After Chemotherapy for Metastatic Disease. J Clin Oncol . 1999;17:2639-2648.
7.  Romond EH, et al. Trastuzumab plus Adjuvant Chemotherapy for Operable HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med . 2005;353:1673-84.
8. Piccart-Gebhart MJ. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med . 2005;353:1659-72.
9. Dorland's Medical Dictionary for Health Consumers. Saunders:2007