Το πρώτο χάπι για τη Σκλήρυνση κατά Πλάκας…

Η Ευρωπαϊκή Ένωση ενέκρινε το πρώτο χάπι για τη Σκλήρυνση κατά Πλάκας. Η δραστική ουσία του νέου φαρμάκου είναι η φινγκολιμόδη (fingolimod).  Έχει πάρει έγκριση για την υποτροπιάζουσα και διαλείπουσα Σκλήρυνση κατά Πλάκας, μετά από θεραπεία με Ιντερφερόνη-β. Η ασθένεια αυτή  προκαλείται από την δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος, που επιτίθεται και προκαλεί βλάβες στο νευρικό σύστημα κι έχει συμπτώματα όπως θολή όραση, απώλεια ισορροπίας και παράλυση. Στα πρώτα στάδια η νόσος προκαλεί συμπτώματα με εξάρσεις και υφέσεις που μπορεί να είναι αναστρέψιμα…

Το Fingolimod (με κωδική ονομασία FTY720 και με εμπορική επωνυμία Gilenya) είναι ένα ανοσοτροποποιητικό φάρμακο. Το 2010 και το 2011 έχει εγκριθεί για τη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας στις ΗΠΑ, στη Ρωσία, την Ευρώπη, Καναδά και  Αυστραλία.

Προέρχεται από το myriocin (ISP-1) μεταβολίτη του μύκητα Isaria sinclairii. Είναι ένα δομικό ανάλογο της σφιγγοσίνης και φωσφορυλιώνεται από την σφιγγοσίνη κινασών στο κύτταρο. Μπορεί να απομονώσει τα λεμφοκύτταρα στους λεμφαδένες, εμποδίζοντάς τα να κινούνται προς το κεντρικό νευρικό σύστημα για την αυτόματη ανοσολογική απάντηση στη σκλήρυνση κατά πλάκας και προτάθηκε αρχικά ως φάρμακο κατά της απόρριψης  μετά από μεταμόσχευση. Έχει χρησιμοποιηθεί για τη διαδικασία επιδιόρθωσης των νευρογλοιακών κυττάρων και των πρόδρομων κυττάρων μετά από τραυματισμό. Έχει επίσης αναφερθεί ότι είναι ανταγωνιστής των υποδοχέων των κανναβινοειδών. 

Εγκρίσεις και ενδείξεις
Η σκλήρυνση κατά πλάκας
Στις 22 Σεπτεμβρίου 2010, το fingolimod έγινε ο πρώτος από του στόματος τροποποιητικός της νόσου παράγοντας που έχει εγκριθεί από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων για τη μείωση των υποτροπών και την καθυστέρηση της εξέλιξης της αναπηρίας σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα μορφή της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Το 1992, το fingolimod προήλθε από ένα ανοσοκατασταλτικό φυσικό προϊόν, το myriocin (ISP-I), μέσω χημικής τροποποίησης. Το Myriocin απομονώθηκε από  ένα είδος μύκητα (Isaria sinclairii) γνωστό στην παραδοσιακή κινεζική ιατρική που δίνει θετικά αποτελέσματα τόσο σε in vitro (μικτή λεμφοκυτταρική αντίδραση) και για τον έλεγχο των in vivo (παράταση επιβίωσης του δέρματος σε αρουραίους μοσχευμένους).

Κλινικές δοκιμές
Μεταμόσχευση οργάνων
Kλινική δοκιμή φάσης III για μεταμόσχευση νεφρού

Η σκλήρυνση κατά πλάκας
Σε δύο κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, το fingolimod μείωσε το ποσοστό των υποτροπών στην υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας, πάνω από το ήμισυ σε σύγκριση τόσο με ένα εικονικό φάρμακο και  την ιντερφερόνη βήτα-1α.
Μια διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη που συγκρίνει το  fingolimod  με  εικονικό φάρμακο  βρήκε ότι το φάρμακο μείωσε την ετήσια συχνότητα υποτροπών  0,18 υποτροπές ανά έτος σε 0,5 mg / ημέρα ή 0,16 υποτροπές ανά έτος σε 1,25 mg / ημέρα, σε σύγκριση με 0,40 υποτροπές ανά έτος για τους ασθενείς που ελάμβαναν το εικονικό φάρμακο. Η πιθανότητα εξέλιξης της νόσου σε 24 μήνες follow-up ήταν χαμηλότερη στην fingolimod ομάδα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (λόγος κινδύνου 0,70 από τα 0,5 mg και 0,68 σε 1,25 mg). Οι ασθενείς που έπαιρναν Fingolimod είχαν καλύτερα αποτελέσματα, σύμφωνα με τη μαγνητική τομογραφία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν στη διακοπή του φαρμάκου της μελέτης ήταν συχνότερες στην ομάδα με την  υψηλότερη δόση (14,2% των ασθενών) από ό, τι στην ομάδα με τη  χαμηλότερη δόση (7,5%) ή με το εικονικό φάρμακο (7,7%). Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στην ομάδα  fingolimod ήταν η βραδυκαρδία και το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα. Υπήρχε ένα υψηλότερο ποσοστό με λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού (όπως βρογχίτιδα και πνευμονία) στις fingolimod ομάδες (9,6% σε 0,5 mg, 11,4% στα 1,5 mg) σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (6,0%). Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με το φάρμακο της μελέτης περιλαμβάνουν οίδημα της ωχράς κηλίδας, κακοήθη νεοπλάσματα, και εργαστηριακές ανωμαλίες.
Παρενέργειες
Το Fingolimod έχει συνδεθεί με δυνητικά θανατηφόρες λοιμώξεις, βραδυκαρδία, καρκίνο του δέρματος και πρόσφατα μια περίπτωση αιμορραγίας με εστιακή εγκεφαλίτιδα. Δύο άτομα έχασαν τη ζωή τους: η μία οφείλεται σε εγκεφαλική λοίμωξη του έρπητα και η δεύτερη λόγω ζωστήρα. Δεν είναι σαφές εάν το φάρμακο ήταν υπεύθυνο για τα γεγονότα.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του fingolimod είναι τα κρυολογήματα, η κεφαλαλγία και η κόπωση. Αλλά έχουν υπάρξει επίσης μερικές περιπτώσεις καρκίνου του δέρματος.

PREDICT

Βιβλιογραφία

1. Paugh SW, Payne SG, Barbour SE, Milstien S, Spiegel S (2003). "The immunosuppressant FTY720 is phosphorylated by sphingosine kinase type 2". FEBS Lett 554 (1–2): 189–93.
2. FTY720 (Fingolimod) for Relapsing Multiple Sclerosis, Expert Review of Neurotherapeutics, Alejandro Horga; Xavier Montalban 06/04/2008; Expert Rev Neurother. 2008;8(5):699-714
3. Payne SG, Oskeritzian CA, Griffiths R, Subramanian P, Barbour SE, Chalfant CE, Milstien S, Spiegel S. (2007). "The immunosuppressant drug FTY720 inhibits cytosolic phospholipase A2 independently of sphingosine-1-phosphate receptors.". Blood 109 (3): 1077–85.
4. Berdyshev EV, Gorshkova I, Skobeleva A, Bittman R, Lu X, Dudek SM, Mirzapoiazova T, Garcia JG, Natarajan V. (2009). "FTY720 inhibits ceramide synthases and up-regulates dihydrosphingosine 1-phosphate formation in human lung endothelial cells.". Journal of Biological Chemistry 284 (9): 5467–77.
5. "Novartis new MS treatment receives Notice of Compliance in Canada". NewsMedical.net. 10 March 2011.
6. Adachi, K; Chiba, K (2007). "FTY720 story. Its discovery and the following accelerated development of sphingosine 1-phosphate receptor agonists as immunomodulators based on reverse pharmacology.". Perspectives in medicinal chemistry 1: 11–23..
7. Adachi, K; Chiba, K (2007). "FTY720 story. Its discovery and the following accelerated development of sphingosine 1-phosphate receptor agonists as immunomodulators based on reverse pharmacology". Perspectives in medicinal chemistry 1: 11–23.
8. Saab G, Almony A, Blinder KJ, Schuessler R, Brennan DC (January 2008). "Reversible cystoid macular edema secondary to fingolimod in a renal transplant recipient". Arch. Ophthalmol. 126 (1): 140–1.
9. Zhou PJ, Wang H, Shi GH, Wang XH, Shen ZJ, Xu D (July 2009). "Immunomodulatory drug FTY720 induces regulatory CD4(+)CD25(+) T cells in vitro". Clin. Exp. Immunol. 157 (1): 40–7.
10. Jeffrey A. Cohen, et al. (2010). "Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis". New England Journal of Medicine 362 (5): 402–15..
11.  Efficacy and Safety of Fingolimod in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. ClinicalTrials.gov
12. Kappos L, Radue E-W, O'Connor P, Polman C, Hohlfield R, Calabresi P, Selmaj K, Agoropoulou C, Leyk M, Zhang-Auberson L, Burtin P for the FREEDOMS Study Group (2010). "A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis". New England Journal of Medicine 362 (5): epub ahead of print.