Περιφερικός νευροπαθητικός πόνος

Νευροπαθητικός πόνος είναι ο πόνος που προκαλείται ως άμεση συνέπεια βλάβης ή παθολογικής κατάστασης, η οποία επηρεάζει το σωματοαισθητικό σύστημα.

Ο νευροπαθητικός πόνος διαχωρίζεται σε κεντρικό και περιφερικό.

Ο Κεντρικός νευροπαθητικός πόνος προέρχεται από βλάβη στο Κεντρικό Νευρικό σύστημα, όπως από αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή από κάποιον όγκο της περιοχής, από κατά πλάκας σκλήρυνση κλπ. Ως κεντρικός νευροπαθητικός πόνος χαρακτηρίζεται και η ινομυαλγία.

Περιφερικός νευροπαθητικός πόνος χαρακτηρίζεται αυτός που προκύπτει από βλάβες ή δυσλειτουργία του περιφερικού σωματοαισθητικού συστήματος,  όπως πχ:

1. Αποκοπή, τραύμα ή πίεση νεύρου (χειρουργική επέμβαση, μέλος φάντασμα, ριζαλγία αυχένος, ισχιαλγία, μεσοπλευριος νευραλγία, οσφυαλγία)

2. Μεθερπητική νευραλγία ή  νευροπάθεια που σχετίζεται με τον ιό HIV

3. Μεταβολικές διαταραχές (επώδυνη διαβητική νευροπάθεια, ουραιμία)

4. Τοξίνες (χημειοθεραπεία, αλκοόλ)

5. Αγγειίτιδες ανοσολογικού τύπου (οζώδης πολυαρτηριϊτις)

6. Καρκινικούς πόνους από μεταστάσεις και διηθήσεις

7. Έλλειψη διατροφικών παραγόντων (πυριδοξίνη, νιασίνη, θειαμίνη)

Οι περισσότερες αισθητικές ίνες καταλήγουν στο δέρμα, κερατίνη στιβάδα και χόριο. Αυτές που αφορούν τον πόνο είναι κύρια οι Αδ και οι C ίνες.

Οι πρώτες είναι εμμύελες, ταχύτατες και εκφράζουν τον οξύ και εστιασμένο πόνο.  

Αντίθετα οι C ίνες είναι αμύελες, βραδείες και εκφράζουν τον διάχυτο και βύθιο πόνο και αποτελούν το 70% των ινών του πόνου. Οι ίνες C που ονομάζονται και από μερικούς αλγοϋποδοχείς, φέρουν στην επιφάνειά τους τροποποιημένες κατάλληλα πρωτεϊνες που παίζουν ρόλο διαύλων ή αντλιών ιόντων ή ειδικών  υποδοχέων.

Στην παθογένεια του πόνου που προέρχεται από τις Αδ και C ίνες, δύο δίαυλοι ιόντων παίζουν βασικό ρόλο, τουλάχιστο μέχρι σήμερα. Οι δίαυλοι του Νατρίου και οι θερμοευαίσθητοι μη ειδικοί δίαυλοι κατιόντων. Τον ρόλο των άλλων διαύλων, όπως αυτών του Καλίου ή του Υδρογόνου δεν έχουμε ακόμη επαρκείς πληροφορίες.

Υπάρχουν 9 διαφορετικοί δίαυλοι Νατρίου, αλλά αυτοί που συμμετέχουν στον πόνο είναι ο Nav 1.8 και ο Nav 1.9. Ο φυσιολογικός τους ρόλος είναι η δημιουργία και η μετάδοση των ερεθισμάτων του πόνου. Όσον αφορά τη δημιουργία του πόνου, φαίνεται ότι υπάρχουν στην κυτταρική επιφάνεια των νεύρων ειδικοί ή/και κοινοί υποδοχείς για τις διάφορες αλγεινές ουσίες, όπως πχ τις προσταγλανδίνες, την βραδυκινίνη και άλλες. Οι ουσίες αυτές συνδέονται και ενεργοποιούν τον αντίστοιχο υποδοχέα, ο οποίος δρώντας στο εσωτερικό του κυττάρου προκαλεί την παραγωγή πρωτεϊνικής κινάσης Α. Η τελευταία δρώντας στον δίαυλο του Να+ που είναι επιπωματισμένος εσωτερικά από κάποιο αμινοξύ, διαλύει το συγκεκριμένο αμινοξύ και τον ανοίγει. Έτσι έλκονται τα ιόντα Να+ και διαπερνούν στο εσωτερικό του νευρικού κυττάρου. Αντίθετα τα ιόντα Κ+ είναι αδύνατον να εισέλθουν λόγω μεγέθους. Με αυτό τον μηχανισμό αλλάζει τοπικά το δυναμικό ηρεμίας στο εσωτερικό του νεύρου και από αρνητικό γίνεται θετικό για ελάχιστο χρονικό διάστημα. Η αλλαγή αυτή εκφράζεται σαν ηλεκτρική εκφόρτιση ή εκπόλωση και αποτελεί το ερέθισμα του πόνου. Η τελευταία οδεύει προς το κέντρο του κυττάρου, ενεργοποιώντας ηλεκτρικά τους επόμενους διαύλους νατρίου (voltage gated). Ετσι ένα ερέθισμα από την περιφέρεια φθάνει στον πυρήνα του νευρικού κυττάρου και από εκεί στον νευράξονα, στις συνάψεις και διαμέσου του ΝΜ καταλήγει στον εγκέφαλο.

Οι θερμοευαίσθητοι μη εκλεκτικοί δίαυλοι κατιόντων είναι τουλάχιστον 8. Μερικοί από αυτούς ευαισθητοποιούνται από το κρύο, όπως πχ ο TRPA1, άλλοι από ενδιάμεσες θερμοκρασίες, όπως ο TRPM8, που όταν ευαισθητοποιείται δίνει ένα αίσθημα δροσιάς και είναι αυτός που ενεργοποιείται και από την μενθόλη. Ο  πιο σημαντικός δίαυλος είναι ο TRPV1, που ενεργοποιείται από την θερμοκρασία, τις προσταγλανδίνες, τα οξέα, την καψαϊκίνη και πολλά άλλα αλγεινά ερεθίσματα. Ο φυσιολογικός του ρόλος είναι η διατήρηση της θερμοκρασίας του δέρματος μεταξύ 37 και 44 βαθμών Κελσίου όπως και η δημιουργία και η μετάδοση των ερεθισμάτων του πόνου. Ο μηxανισμός είναι ανάλογος με αυτόν που περιγράψαμε και στους διαύλους Να+ μόνο που εδώ ενεργοποιείται πλην της πρωτεϊνικής κινάσης Α και η C, οι οποίες και ανοίγουν τον δίαυλο. Επειδή όμως ο τελευταίος δεν είναι εκλεκτικός εκτός από το Να+ περνούν και  μόρια Ca++ σε αναλογία 1/8 μέχρι 1/25. Ακολουθεί η εκπόλωση και η μεταβίβαση του ερεθίσματος κεντρικά όπως ήδη περιγράψαμε.

Αυτά συμβαίνουν σε φυσιολογικές συνθήκες. Εάν όμως υπάρξει τραυματισμός νεύρου τότε κάποιοι άλλοι παράγοντες παίζουν σημαντικό ρόλο, και αυτοί είναι οι νευροτροφικοί παράγοντες.

Οι νευροτροφικοί παράγοντες είναι εξειδικευμένες πρωτεΐνες που έχουν στόχο την επιβίωση των νεύρων. Έχουν ανευρεθεί  μέχρι σήμερα 4, ο πιο σημαντικός είναι ο νευροτροφικός παράγοντας ανάπτυξης. Εκκρίνεται από τον νευρώνα και δρα παρακρινικά ή αυτοκρινικά στο ίδιο το νεύρο ή σε παραπλήσια. Δρα διαμέσου των υποδοχέων TrkA και p75. Συμμετέχει στην νευρογενή φλεγμονή και ο κύριος φυσιολογικός του ρόλος είναι η παραγωγή καινούργιων εκβλαστήσεων νεύρων (sprouting) όπως και η δημιουργία νέων διαύλων Να+ και TRPV1. Πολλοί πιστεύουν ότι οι δράσεις αυτές είναι υπεύθυνες για την δημιουργία νευροπαθητικού πόνου και την εκδήλωση υπεραλγησίας και αλλοδυνίας.

Η θεραπεία του περιφερικού νευροπαθητικού πόνου

Η θεραπεία του περιφερικού νευροπαθητικού πόνου περιλαμβάνει φάρμακα που δρουν κεντρικά και περιφερικά όπως τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (Saroten), SNRIs (Duloxetine-Cymbalta), αντιεπιληπτικά (Pregabalin-Lyrica), οπιοειδή (τραμαδόλη) και φάρμακα που δρουν μόνο περιφερικά.

Αυτά που δρουν και κεντρικά έχουν τα εξής μειονεκτήματα:

1) Στις περισσότερες των περιπτώσεων  μειώνουν κατά 50% τον πόνο μόνο στο 50% των ασθενών, ακόμη και σε συνδυασμούς.

2) Έχουν συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (καταστολή, ζάλη και δυσκολία στη συγκέντρωση)

3) Αργούν να δράσουν και υπάρχει ανάγκη για τιτλοποίηση

4. Δυσκολία στη συμμόρφωση

Επόμενο λοιπόν είναι να αναζητείται πάντα και κάποια άλλη συμπληρωματική λύση που θα καλύψει τις παραπάνω ανάγκες!

Τέτοια λύση είναι ο συνδυασμός τους με τα φάρμακα που δρουν μόνο περιφερικά όπως:

-Ένα ειδικό μονοκλωνικό αντίσωμα για την αναστολή της δράσης του νευροτροφικού παράγοντα, το Tanezumab. Η ενδοφλεβια χορήγησή του ανά 8 εβδομάδες προκαλούσε τόσο μεγάλη καταστολή του πόνου σε οστεοαρθρίτιδα των ισχίων και των γονάτων, ώστε ένα μεγάλο ποσοστό των ασθενών κατέληγαν στο χειρουργείο λόγω υπέρχρησης της άρθρωσης, όπως υπέθεσαν κάποιοι ερευνητές. Αυτό ήταν και ο λόγος που η FDA αναγκάστηκε να διακόψει την συγκεκριμένη μελέτη.

-Το τοπικό επίθεμα Λιδοκαϊνης (Versatis). Αυτό δρά αποκλείοντας τους διαύλους Να+. Ανανεώνεται κάθε 12 ώρες, δεν προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες ούτε ανιχνεύεται στο αίμα. Μπορεί να συνδυασθεί με τα κεντρικά αναλγητικά, όπως τα αντιεπιληπτικά και να αυξήσει την απόδοσή τους. Το μόνο πρόβλημά του είναι ότι χρειάζεται 2 εβδομάδες περίπου για να έχει σταθερό αποτέλεσμα.

-Πρόσφατα κυκλοφόρησε ένα καινούργιο επίθεμα (patch Qutenza) το οποίο περιέχει καψαϊκίνη 8% κβ, μια γνωστή και ατοξική ουσία από χιλιετίες, το οποίο επικολλάται στην περιοχή του άλγους για μία μόνο ώρα και επιτυγχάνει αναλγησία της περιοχής για 3 τουλάχιστον μήνες.

Η καψαϊκίνη είναι μια ουσία που περιέχεται στις πιπεριές. Ηταν γνωστή στους Μάγια πριν από 2 χιλιάδες χρόνια με το όνομα chilli. Ηρθε στην Ευρώπη το 1400 μΧ περίπου από τον γιατρό της αποστολής του Κολόμβου. Από το 1800 και έπειτα σύμφωνα με την φαρμακολογία αναγνωρίστηκε. σαν ουσία που μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν αναλγητικό φάρμακο.

Η καψαϊκίνη ως αλοιφή είχε χρησιμοποιηθεί παλαιότερα για την θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας σε δόση 0,025% κβ και για τη θεραπεία του νευροπαθητικού πόνου σε δόση 0,075% κβ, 3-4 φορές την ημέρα. Η δόση που περιέχεται στο patch καψαϊκίνης είναι  πολύ μεγαλύτερη, δηλαδή 8% κβ και αυτός είναι ο λογος που προκαλεί την απευαισθητοποίηση του νευρικού κυττάρου για 3 τουλάχιστον μήνες. Οπως είχαμε περιγράψει προηγούμενα, η ενεργοποίηση του διαύλου TRPV1 έχει σαν αποτέλεσμα υπο φυσιολογικές συνθήκες την είσοδο στο νευρικό κύτταρο βασικά ιόντων Ca++  και τη δημιουργία ρεύματος εκπόλωσης. Η χορήγηση υπερβολικής δόσης καψαϊκίνης έχει σαν αποτέλεσμα την μεγαλύτερη διεύρυνση του διαύλου και την αθρόα εισαγωγή ιόντων Ca++. H υπερβολική παρουσία του Ca++.μέσα στο νευρικό κύτταρο έχει σαν αποτέλεσμα αφ’ ενός την εξουδετέρωση των διαύλων TRPV1, αφ’ ετέρου την αναστολή της παραγωγής παράγοντα ανάπτυξης των νεύρων. Η αναστολή των TRPV1 γίνεται λόγω δράσης του Ca++ στα μιτοχόνδρια, στον κυτταροσκελετό και τον δίαυλο Na+, η δε κατάργηση του παράγοντα ανάπτυξης των νεύρων  λόγω αναστολής της παραγωγής του από το ενδοπλασματικό δίκτυο. Η τελευταία δράση έχει απόδειχθεί μετά από ανοσoϊστοχημικές μελέτες όπου 7 ημέρες μετά την εφαρμογή του Qutenza, οι περιφερικές επιδερμικές ίνες των νεύρων εξαλείφονται τελείως.

 1)  Τα καλύτερα αποτελέσματα επιτυγχάνονταν με την εφαρμογή για μία ώρα. Η παραμονή του patch για περισσότερο δεν είχε καλύτερο αποτέλεσμα.

2) Για να μπορέσει το νευρικό κύτταρο να αποβάλλει το υπερβολικό ασβέστιο και να επανεργοποιηθεί χρειάζεται περίπου 3 μήνες.΄

Η έναρξη της αναλγητικής δράσης εμφανίζεται 2 ημέρες μετά την αποκόλληση του επιθέματος.

Από πλευράς ανεπιθυμήτων αντιδράσεων όλες είναι τοπικές και περιορισμένης διάρκειας. Η καψαϊκίνη δεν απορροφάται και η δόση της στον οργανισμό μετά την χρησιμοποίηση του Patch  είναι όση θα έπαιρνε ένα άτομο εάν έτρωγε ένα πιάτο μακαρόνια με πεπερόνι.

Οι τοπικές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται στο 50% των ασθενών και αφορούν έντονη ερυθρότητα και κάψιμο στην περιοχή επικόλλησης όσο διαρκεί η διαδικασία.

Τα αποτελέσματα αυτά έδειξαν ότι έχουμε πλέον ενα καινούργιο και ατοξικό φάρμακο για την αντιμετώπιση του νευροπαθητικού πόνου το οποίο έχει το πλεονέκτημα ότι επικολλάται για μία μόνο ώρα και μπορεί να χορηγηθεί είτε μόνο του, είτε σε συνδυασμό με τα άλλα που υπάρχουν, βελτιώνοντας την ποιότητα ζωής του ασθενούς που πάσχει από χρόνιο περιφερικό  νευροπαθητικό πονο.

Βιβλιογραφία

1.    European Medicines Agency. Qutenza (capsaicin) 179 mg cutaneous patch; summary of product characteristics (online). Available from URL:http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs(EPAR/Qutenza/emea-combined-h909en.pdf (Accessed 2010 jun 21)
2.    Paul L. McCormack, Drugs 2010;70 (14):1831-1842.

3. Neuropathic Pain: Redefinition and agrading system for clinical and research purposes. Treede RD et all. Neurology. 2008 Apr 29;70(18):1630-5

4. Advances in Neuropathic Pain. Diagnosis, Mechanisms and Treatment Recommendationw. Robert H. Dwokin ET ALL. Arch Neurol. 2003; 60: 1524-1534

5. Treatment of Neuropathic Pain: An Overview of Recent Guidelines Alec B. O’ Connor et all. The American Journal OF Medicine (2009) 122, s22 

6. Babbar S, Marier JF, Mouksassi MS, Beliveau M, Vanhove GF, Chanda S, Bley K Pharmacokinetic analysis of capsaicin after topical administration of a high-concentration capsaicin patch to patients with peripheral neuropathic pain. Therapeutic Drug Monitoring 2009 Aug;31(4):502-10.

7. Backonja M, Wallace MS, Blonsky ER, Cutler BJ, Malan P Jr, Rauck R, Tobias J; NGX-4010 C116 Study Group NGX-4010, a high-concentration capsaicin patch, for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomised, double-blind study. Lancet Neurology 2008 Dec;7(12):1106-12

8. Watson CP, Tyler KL, Bickers DR, Millikan LE, Smith S, Coleman E A randomized vehicle-controlled trial of topical capsaicin in the treatment of postherpetic neuralgia. Clinical Therapeutics 1993 May-Jun;15(3):510-26