Θεραπεία λεμφοϋπερπλαστικής νόσου σε μεταμοσχευμένους

Η διαχείριση της λεμφοϋπερπλαστικής νόσου μετά από μεταμόσχευση (PTLD) εξαρτάται  από το είδος της λεμφοϋπερπλαστικής  νόσου.

Ιωάννης Κριαράς Πνευμονολόγος Εντατικολόγος MD, PhD

Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο

Σαββούλα Μάλλιου Παθολόγος-Ογκολόγος MD, PhD

Γ.Γ.της Ελληνικής Μαστολογικής Εταιρίας

Δύο παραδείγματα επεξηγούν τις διαφορές στην διαχείριση των ασθενών αυτών:

Στον Καναδά  τη χρονική περίοδο 1988 έως 1997, οι ακόλουθες θεραπευτικές τακτικές ακολουθήθηκαν: Μείωση ανοσοκαταστολής - 71 τοις εκατό, αντιιική αγωγή - 52 τοις εκατό, χημειοθεραπεία - 28 τοις εκατό, ανοσοσφαιρίνη - 22 τοις εκατό, χειρουργική εκτομή - 20 τοις εκατό, ακτινοθεραπεία - 14 τοις εκατό , ιντερφερόνη-άλφα - 12 τοις εκατό.

Σε μια μεταγενέστερη ισπανική έκθεση αναφέρονται 108 ασθενείς μεταξύ του 1996 και του 2004 στους οποίους χρησιμοποιήθηκε rituximab αρκετά συχνά, ενώ αντιιικά φάρμακα λιγότερο συχνά: Μείωση ανοσοκαταστολής - 91 τοις εκατό, χημειοθεραπεία - 59 τοις εκατό, rituximab - 33 τοις εκατό, αντιιική αγωγή - 13 τοις εκατό.

Πολυκλωνική λεμφοϋπερπλαστική νόσος - Οι δύο πολυκλωνικές νόσοι που προκαλούνται από  EBV, η καλοήθης πολυκλωνική λεμφοϋπερπλαστική  και η πολυκλωνική  Β κυττάρων με στοιχεία πρόωρης κακοήθους εξαλλαγής, κατά κανόνα αντιμετωπίζονται με μείωση των ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων και αντιική θεραπεία.

-Μείωση της ανοσοκαταστολής. Η πλειοψηφία των πολυκλωνικών λεμφοϋπερπλαστικών αλλοιώσεων της νόσου, μπορούν να ιαθούν πλήρως ή να βελτιωθούν σημαντικά με τη μείωση της ανοσοκαταστολής. Ο EBV σχετίζεται με τα πλασματοκυττώματα, τα οποία  επίσης μπορούν να εξαφανιστούν μετά τη μείωση της ανοσοκαταστολής.

Σε μια μελέτη, για παράδειγμα, αξιολογούνται 42 ασθενείς με μεταμόσχευση (νεφροί, καρδιά, πνεύμονες, ήπαρ) με PTLD. Όλοι αντιμετωπίστηκαν με μείωση ανοσοκαταστολής και οι 12 υποβλήθηκαν σε χειρουργική αφαίρεση της εμφανούς νόσου. Συνολικά, 31 (74 τοις εκατό) μπήκαν σε πλήρη ανάκαμψη. Μεταξύ αυτών που έλαβαν θεραπεία με μειωμένη ανοσοκαταστολή και μόνο, το 63 τοις εκατό είχε πλήρη ή μερική ανταπόκριση, με διάμεσο χρόνο για την τεκμηρίωση της απόκρισης τις 3,6 εβδομάδες.

Η απάντηση είναι καλύτερη μεταξύ των ασθενών με πρώιμη εκδήλωση της νόσου στο οποίο το υψηλό επίπεδο της ανοσοκαταστολής είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου. Σε σύγκριση, οι ασθενείς με όψιμη εμφάνιση ή εκτεταμένη νόσο (αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση, δυσλειτουργία οργάνων και πολυοργανική ανεπάρκεια) είναι πολύ λιγότερο πιθανό να ωφεληθούν. Στην παραπάνω μελέτη, το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 89 τοις εκατό σε ασθενείς με κανένα από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου, σε σύγκριση με τους επτά ασθενείς με δύο ή τρεις παράγοντες κινδύνου. Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη μειωμένη ανοσοκαταστολή, υποβάλλονται σε θεραπεία με χημειοθεραπεία. 

Το βέλτιστο σχήμα μείωση ανοσοκαταστολής για την εξασφάλιση υποχώρησης της ασθένειας είναι άγνωστο. Η σοβαρότητα της ασθένειας σε συνδυασμό με τον κίνδυνο συνδέονται με την πιθανή απώλεια του αλλομοσχεύματος. 

Διαφορετικά σχήματα έχουν δοκιμαστεί με βάση τη σοβαρότητα της PTLD: Μεταξύ των ασθενών με εκτεταμένη νόσο, ένα δυναμικό σχήμα, είναι η μείωση της πρεδνιζόνης σε δόση συντήρησης των 7,5 έως 10 mg/ημέρα και η διακοπή όλων των άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων. 

Εάν δεν υπάρξει ανταπόκριση (όπως ορίζεται από τη μείωση του όγκου σε 10 έως 20 ημέρες), συμπληρωματικές θεραπευτικές επιλογές μπορεί να υιοθετηθούν. Μεταξύ αυτών των αρρώστων με περιορισμένη ασθένεια, ένα σχήμα είναι η μείωση τουλάχιστον κατά 50 τοις εκατό της κυκλοσπορίνης (ή tacrolimus) και της πρεδνιζόνης, καθώς και η διακοπή της αζαθειοπρίνης ή της μυκοφαινολάτης μοφετίλ. Μετά από δύο εβδομάδες, μία επιπλέον 50 τοις εκατό μείωση της ανοσοκαταστολής μπορεί να γίνει, αν είναι απαραίτητο.

Η μείωση της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας αυξάνει τον κίνδυνο της απόρριψης αλλομοσχεύματος, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο, ειδικά σε ασθενείς με μοσχεύματα καρδιάς, πνευμόνων και  ήπατος. Ωστόσο, μια προσεκτική μείωση της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας με βάση τα κλινικά χαρακτηριστικά του ατόμου και το είδος των αλλομοσχευμάτων μπορεί να οδηγήσει σε υψηλό ποσοστό απάντησης και σε χαμηλό ποσοστό απόρριψης και  απώλειας αλλομοσχευμάτων. Σε 42 λήπτες αλλομοσχεύματος οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μειωμένη ανοσοκαταστολή, 12 τελικά έκαναν οξεία απόρριψη, αλλά μόνο ένας έχασε το μόσχευμα, λόγω της απόρριψης. Επιπλέον, σε μια διάμεση παρακολούθηση τριών ετών σχεδόν το 55 τοις εκατό των ασθενών ήταν ζωντανοί και το 50 τοις εκατό ήταν σε πλήρη ύφεση.

-Αντιιική θεραπεία. Σήμερα δεν υπάρχει απόδειξη για την αποτελεσματικότητα της αντι-ιικής θεραπεία για τη θεραπεία της PTLD. Επιπλέον, δεν υπάρχει συναίνεση ως προς την acyclovir ή γκανσικλοβίρη. Η Ακυκλοβίρη αναστέλλει το ιικό DNA  και σε κλινικές μελέτες, έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την απόπτωση EBV.

Η πολυκλωνική νόσος ειδικότερα έχει δείξει απαντήσεις στην ganciclovir. Η πλασματοκυτταρική υπερπλασία και η μονοπυρήνωση μπορεί επίσης να ανταποκρίνονται στην αντι-ιική θεραπεία. Ωστόσο, η λανθάνουσα ή οι μετασχηματίζοντες μορφές EBV δεν είναι ευαίσθητες σε αντιικά φάρμακα in vitro, ενώ δεν υπάρχουν in vivo στοιχεία για να υποστηρίξουν τη θεραπεία με ακυκλοβίρη για τον EBV που συνδέεται με την PTLD.

Σε έναν ασθενή ο οποίος ανέπτυξε PTLD μετά από μια συνδυασμένη μεταμόσχευση καρδιάς και  νεφρού, μία τεσσάρων εβδομάδων χορήγηση της φοσκαρνέτης οδήγησε σε υποτροπή χωρίς πλήρη ύφεση, χωρίς μείωση της ανοσοκαταστολής, σε χορήγηση άνω των 10 μηνών. Ένας ασθενής με PTLD με HIV λοίμωξη έχει επίσης ανταποκριθεί στη θεραπεία φοσκαρνέτης, σε συνδυασμό με υψηλής δραστικότητας αντιρετροϊκή θεραπεία. Ωστόσο, δεδομένου της χαμηλότερης τοξικότητας, τα περισσότερα κέντρα συνεχίζουν να περιλαμβάνουν είτε ακυκλοβίρη ή γκανσικλοβίρη με ανοσοκαταστολή και άλλες θεραπείες για τη θεραπεία της PTLD.

Έτσι, παρόλο που η ανοσολογική και αντι-ιική θεραπεία, είναι μετρίως αποτελεσματικές για τη θεραπεία EBV-λοιμώξεων που συνδέονται με τη λυτική φάση, είναι λιγότερο χρήσιμες για την πιο κοινή φάση της λανθάνουσας μορφής της νόσου. Η έλλειψη έκφρασης θυμιδινοκινάσης στα EBV θετικά κύτταρα του όγκου, κάνει την αντιρετροϊκή θεραπεία αναποτελεσματική ως αντινεοπλασματική θεραπεία.

Μονοκλονικό κακόηθες λέμφωμα. Το πρώτο βήμα στη διαχείριση των ασθενών αυτών είναι η μειωμένη ανοσοκαταστολή. Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται έχουν υποβάλονται σε θεραπεία με χημειοθεραπεία ή ανοσοθεραπεία και περιστασιακά χειρουργική εκτομή.

-Anti-B αντισώματα.  Για παράδειγμα, η αποτελεσματικότητα των αντι-CD21 και αντι-CD24 μονοκλωνικών αντισωμάτων αξιολογήθηκε σε μια μελέτη 58 ασθενών με σοβαρή PTLD (31 με μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου και 28 με μεταμόσχευση μυελού των οστών). Μια πλήρης υποχώρηση παρατηρήθηκε σε 36 από τα 59 επεισόδια PTLD (61 τοις εκατό), ενώ το ποσοστό υποτροπής ήταν μόνο 8 τοις εκατό.

-Το αντι-CD20 μονοκλωνικό αντίσωμα ριτουξιμάμπη επέφερε πλήρη ύφεση σε ορισμένους ασθενείς με PTLD μετά από μεταμόσχευση οργάνων ή αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων. Παρά το γεγονός ότι μεγάλο μέρος των αναφερόμενων πληροφοριών είναι ανεπίσημα, η έγκαιρη θεραπεία με rituximab, σε συνδυασμό με τη μείωση της ανοσοκαταστολής, φαίνεται να είναι η πρότυπη αντιμετώπιση για CD20 + PTLD. 

Παραδείγματα για την αποτελεσματικότητα μιας τέτοιας θεραπείας περιλαμβάνουν: Μόνο rituximab παράγοντα (375 mg / m 2 ανά εβδομάδα για τέσσερις εβδομάδες) σε μια προοπτική μελέτη όπου συμμετέχουν 43 ασθενείς που αξιολογήθηκαν και είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και δεν ανταποκρίνονται σε μείωση της ανοσοκαταστολής. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 44 τοις εκατό, ενώ η συνολική επιβίωση ήταν 86 και 67 τοις εκατό σε 80 ημέρες και ένα έτος, αντίστοιχα. Ο μόνος παράγοντας στην αρχική πρόβλεψη της απόκρισης κατά την ημέρα 80η ήταν ένα φυσιολογικό επίπεδο της γαλακτικής αφυδρογονάσης ορού (odds ratio 6,9 95% CI 1,7 - 28). Σε μία μελέτη αναδρομική, 19 ασθενείς με PTLD έλαβαν θεραπεία με rituximab, μετά τη μείωση της ανοσοκαταστολής, ενώ τρεις έλαβαν rituximab μετά από την αποτυχία με χημειοθεραπεία. Μια πλήρης ή μερική ύφεση παρατηρήθηκε σε 13 και σε 2 ασθενείς, αντίστοιχα, με αποτέλεσμα το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης να είναι 68 τοις εκατό. Ο κίνδυνος σχετίζεται με τη  θετικότητα EBV. Πέντε ασθενείς με PTLD έλαβαν θεραπεία με rituximab (375 mg / m 2 εβδομάδα), μείωση ή διακοπή της ανοσοκαταστολής και  αντιρετροϊκή θεραπείας. Κανένας ασθενής δεν υποβλήθηκε σε χημειοθεραπεία. Όλοι οι ασθενείς πέτυχαν πλήρη ύφεση.

Παρακολούθηση του EBV ιικού φορτίου μπορεί να προβλέψει την κλινική ανταπόκριση του όγκου σε αυτόν τον παράγοντα.

-Η χημειοθεραπεία και η ακτινοβολία. Ασθενείς με μονοκλωνικές κακοήθειες μπορεί να αντιμετωπιστούν με χημειοθεραπεία, όπως η κυκλοφωσφαμίδη συν πρεδνιζόνη, CHOP (κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη, βινκριστίνη, πρεδνιζόνη), ACVBP (δοξορουβικίνη, κυκλοφωσφαμίδη, vindesine, bleomycin, πρεδνιζόνη) και άλλα νέες θεραπείες. Μία μελέτη, για παράδειγμα, περιγράφει την παρατεταμένη πλήρη ύφεση σε έξι από οκτώ ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ένα εντατικό σχήμα ProMACE-CytaBOM. Μια άλλη μελέτη ανέφερε ότι το CHOP είχε ως αποτέλεσμα μια συνολική απάντηση, σε ποσοστό 70 τοις εκατό σε ασθενείς με ανθεκτική ή υποτροπιάζουσα ασθένεια μετά από θεραπεία με rituximab.

Για τους ασθενείς με εντοπισμένη νόσο και εκείνοι με συμμετοχή του κεντρικού νευρικού συστήματος, η ακτινοθεραπεί μπορεί να ωφελήσει.

-Η ιντερφερόνη άλφα. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με τη χορήγηση της ιντερφερόνης άλφα. Μια μελέτη για παράδειγμα, περιγράφει σε μια μεταμόσχευση νεφρού νόσο με μονοκλωνικά Β κύτταρα περιορισμένα στους λεμφαδένες που δεν είχε αρχικά ανταποκριθεί στη μείωση της ανοσοκαταστολής, στην ακυκλοβίρη και στην ενδοφλέβια χορήγηση ανοσοσφαιρίνης. Ο ασθενής στη συνέχεια απάντησε στην ιντερφερόνη άλφα (5 εκατομμύρια μονάδες) τρεις φορές την εβδομάδα για τρεις μήνες. Παρέμεινε σε ύφεση 12 μήνες μετά τη θεραπεία και χορηγήθηκε κυκλοσπορίνη δύο μήνες μετά την επίτευξη ύφεσης. Μια άλλη μελέτη περιγράφει ένα 11 χρονο αγόρι που υπεβλήθηκε σε διπλή μεταμόσχευση πνευμόνων και αναπτύχθηκε PTLD στο μόσχευμα. Η θεραπεία απέτυχε με μείωση της ανοσοκαταστολής και ακυκλοβίρη, αλλά μετά η θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα οδήγησε σε κλινική και ιστολογική ύφεση.

Σε άλλη μελέτη περιγράφονται 16 λήπτες μεταμόσχευσης οργάνων με συστηματική PTLD οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα (3 εκατομμύρια μονάδες ανά ημέρα). Ανάμεσα στους 14 ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον τρεις εβδομάδες θεραπείας, οκτώ είχαν ολική υποχώρηση της νόσου. Η θεραπεία συνεχίστηκε για έξι έως εννέα μήνες. Κανένας από αυτούς τους ασθενείς δεν είχε υποτροπή με τον ίδιο νεοπλασματικές κλώνο, αλλά δύο ανέπτυξαν ένα νέο νεοπλασματικό κλώνο. Επτά ασθενείς που η θεραπεία απέτυχε με ιντερφερόνη άλφα υποβλήθηκαν σε συστηματική χημειοθεραπεία. Μόνο ένας ασθενής πέθανε από ανεξέλεγκτη PTLD.

Ένας από τους προβληματισμούς με τη θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα σε νεφρική μεταμόσχευση είναι ότι μπορεί να προωθήσει την οξεία απόρριψη. Το θέμα αυτό έχει καλύτερα αξιολογηθεί σε ηπατίτιδα C μετά από νεφρική μεταμόσχευση, στην οποία υπάρχει μεγάλος κίνδυνος οξείας απόρριψης. Ο κίνδυνος μπορεί να είναι μικρότερος σε ασθενείς με μακροχρόνια σταθερή νεφρική λειτουργία, αλλά αμετάκλητη απόρριψη μπορεί να συμβεί ακόμη και οκτώ χρόνια μετά τη μεταμόσχευση.

Σε μια μελέτη που διεξήγαγε το Southwest Oncology Group και το East Cooperative Oncology Group αξιολογήθηκε η αντιμετώπιση των κακοηθειών. Οι ασθενείς αντιμετωπίστηκαν με τα ακόλουθα σχήματα διαδοχικά, με μετακίνηση από το ένα στο άλλο αν πλήρη ύφεση, δεν είχε πραγματοποιηθεί: Ιντερφερόνη άλφα-ProMACE CytaBOM συν GM-CSF. Μεταξύ των 16 ασθενών ένας είχε μόνο μερική απάντηση και όχι πλήρη ύφεση. Στη συνέχεια, πλήρη ύφεση παρατηρήθηκε σε έναν μόνο από τους 13 ασθενείς που έλαβαν ιντερφερόνη. Μεταξύ των επτά που έλαβαν στη συνέχεια ProMACE-CytaBOM, πέντε είχαν πλήρη ύφεση. Τα αποτελέσματα αυτά αμφισβητούνται δεδομένου ότι αυτή η θεραπεία είχε πραγματοποιηθεί πριν από την διαθεσιμότητα του rituximab.

Άλλες στρατηγικές θεραπείας έχουν χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία του μονοκλωνικού PTLD. -Ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη. Ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IGIV, IVIG) έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία συνήθως σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες (π.χ., μείωση της ανοσοκαταστολής, αντιιικούς παράγοντες,, αντι-Β-κυτταρικά αντισώματα και ιντερφερόνη). 

-Ανοσοθεραπεία. Ανοσοθεραπεία με λεμφοκυτταροκίνες που ενεργοποιούν τα αυτόλογα κύτταρα δολοφόνους αξιολογήθηκε σε μία μελέτη  επτά ασθενών με PTLD (τέσσερις ασθενείς EBV-θετικοί και οι τρεις ήταν EBV-αρνητικοί). Τέσσερις από τους επτά όγκους ήταν μονοκλωνικοί. Και οι τέσσερις EBV-θετικοί ασθενείς είχαν πλήρη υποχώρηση του όγκου μετά από μία δόση ιντερλευκίνης-2. Υπήρξε κίνδυνος απόρριψης σε δύο από τους τέσσερις ασθενείς, η οποία αντιμετωπίστηκε αποτελεσματικά με κορτικοστεροειδή. Αν και υποχώρηση του όγκου δεν παρατηρήθηκε στους EBV-αρνητικούς ασθενείς, συμπέρασμα δεν μπόρεσε να βγει σχετικά με τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα.

Άλλες θεραπείες που έχουν χρησιμοποιηθεί σε σοβαρές περιπτώσεις πολυκλωνικών PTLD και σε ορισμένες περιπτώσεις μονοκλωνικών Β λεμφωμάτων είναι οι εγχύσεις των λευκοκυττάρων του δότη ή EBV-ειδικών κυτταροτοξικών κυτταρικών σειρών Τ. Το σκεπτικό για την έγχυση των λευκοκυττάρων του δότη είναι ότι η λοίμωξη είναι από τον δότη, που έχει προφανώς κυτταροτοξικά Τ κύτταρα ευαίσθητα σε EBV. Σε μια μελέτη με πέντε λήπτες μοσχευμάτων μυελού των οστών με Β λέμφωμα, κλινική ύφεση επιτεύχθηκε μέσα σε 14 με 30 ημέρες μετά τις εγχύσεις και ήταν σταθερή χωρίς περαιτέρω θεραπεία και στους τρεις επιζώντες για 10 έως 16 μήνες.

Η ανοσοθεραπεία έχει επίσης χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά για τη θεραπεία και την πρόληψη της PTLD μετά από μεταμόσχευση μυελού των οστών. 

-Εξωσωματική φωτοχημειοθεραπεία. Η εξωσωματική  φωτοχημειοθεραπεία περιλαμβάνει τη χορήγηση παραγόντων που προκαλούν φωτοευαισθησία, όπως methosalens, τα οποία είναι επιλεκτικά συγκεντρωμένα σε κακοήθη λεμφοκύτταρα. Οι ασθενείς υποβάλλονται εν συνεχεία σε εξωσωματική υπεριώδη ακτινοβολία, με αποτέλεσμα την καταστροφή των κακοηθών κυττάρων. Η τεχνική έχει χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με τη μείωση της έντασης της ανοσοκαταστολής σε λήπτες μοσχεύματος πνεύμονα και έχει οδηγήσει σε θεραπεία των PTLD. Ωστόσο, δεν έχουν διεξαχθεί τυχαιοποιημένες μελέτες για να αποδείξουν την αποτελεσματικότητα αυτής της τεχνικής. 

-Αντι-ιικές στρατηγικές. Μια στρατηγική που έχει αναπτυχθεί για τη θεραπεία της EBV σχετίζεται με λεμφώματα / PTLD χρησιμοποιώντας επαγωγή φαρμακολογική της λανθάνουσας ιογενούς λοίμωξης με το γονίδιο του ενζύμου θυμιδινοκινάση στα κύτταρα του όγκου, που ακολουθείται από θεραπεία με γανκικλοβίρη. Η αργινίνη η βουτυρική ενεργοποιεί επιλεκτικά την θυμιδίνη κινάση EBV σε  EBV λοίμωξη στα λεμφοειδή κύτταρα και στα κύτταρα του όγκου. Σε έξι ασθενείς με EBV λέμφωμα ή PTLD, τα οποία ήταν ανθεκτικά στη συμβατική ακτινοβολία και / ή χημειοθεραπεία, ο συνδυασμός της βουτυρικής αργινίνη βουτυρικού και γανσικλοβίρης έφερε πλήρη κλινική ανταπόκριση σε τέσσερις από τις έξι ασθενείς, με μια μερική απάντηση στον πέμπτο ασθενή. Παθολογοανατομική εξέταση σε δύο από τις τρεις ασθενείς κατέδειξε πλήρη νέκρωση του λεμφώματος EBV χωρίς υπολειμματική νόσο, μετά από τρεις εβδομάδες  θεραπεία.

-Ραπαμυκίνη. In vitro στοιχεία δείχνουν ότι το σιρόλιμους (rapamycin), ένα ανοσοκατασταλτικό με αντινεοπλασματικές ιδιότητες, μπορεί να αποτρέψει την εξάπλωση των κυττάρων Β (αλλά όχι των Τ κυττάρων) PTLD in vitro και in vivo και μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την πρόληψη ή τη θεραπεία των PTLD από Β κύτταρα. Ωστόσο, PTLD έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ραπαμυκίνη. Τις μελέτες αυτές δεν διευκρινίστηκε αν επρόκειτο για Β-κυττάρων ή Τ-κύτταρων PTLD όγκους.

Επιπλέον, δύο μελέτες δείχνουν ότι η συντήρηση με sirolimus μπορεί πραγματικά να αυξήσει τη συχνότητα εμφάνισης PTLD σε σύγκριση με τη μη σιρόλιμους συντήρηση, με άλλα ανοσοκατασταλτικά σχήματα. Σε μια μεγάλη ανάλυση των δεδομένων η χρήση του σιρόλιμους συνδέθηκε έντονα με την ανάπτυξη των PTLD.

Πρόγνωση 
Πληροφορίες σχετικά με τη θνησιμότητα των ασθενών με PTLD σε μεγάλο βαθμό βασίζεται σε αναφορές περιστατικών και αναδρομικές μελέτες. Αν και η πρόγνωση ποικίλλει ανάλογα με τη μονοκλωνικότητα και την έκταση της νόσου, τα συνολικά ποσοστά επιβίωσης κυμαίνονται από 25 έως 35 τοις εκατό. Η θνησιμότητα από μονοκλωνικές κακοήθειες είναι 80 τοις εκατό. Τ-λεμφώματα έχουν μια εξαιρετικά φτωχή πρόγνωση.

Οι πρόσθετοι προγνωστικοί παράγοντες έχουν προσδιοριστεί σε εκείνους με PTLD. Σε πολυπαραγοντική ανάλυση με 61 ασθενείς, σε μια μέση περίοδο παρακολούθησης 22 μηνών, η διάμεση επιβίωση για τους ασθενείς με ένα ή δύο από αυτούς τους παράγοντες ήταν 34 και 1 μήνα, αντίστοιχα. Το Διεθνές Προγνωστικό Index, το οποίο είναι χρήσιμο για τον καθορισμό της πρόγνωσης σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με μη-Hodgkin λέμφωμα, ήταν λιγότερο χρήσιμο.

Η μεγαλύτερη εμπειρία σχετικά με τους προγνωστικούς παράγοντες με PTLD σε νεφρική μεταμόσχευση αναφέρθηκε σε μια μελέτη από το Ισραήλ. Τα κλινικά χαρακτηριστικά που σχετίζονται με την επιβίωση αναλύθηκαν μεταξύ 402 ασθενών με PTLD που συμμετείχαν σε αυτή τη μελέτη από τα έτη 1968 έως 2000. Αύξηση των ποσοστών θνησιμότητας συσχετίστηκαν με τη διάγνωση, εντός έξι μηνών από τη χειρουργική επέμβαση, με την αύξηση της ηλικίας κ.α.

Επαναμεταμόσχευση
Στις χειρουργικές επεμβάσεις επαναμεταμόσχευσης περιλαμβάνονται 27 νεφρού, 22 ήπατος, 9 πνευμόνων, 6 καρδιάς, 4 εντέρου και 1 πάγκρεατος. Ο Μέσος χρόνος για την εμφάνιση PTLD  ήταν 945, 2081 και 784 ημέρες, αντίστοιχα. Στη συνέχεια, η συνολική επιβίωση των ασθενών και αλλομοσχευμάτων ήταν 86 και 74 τοις εκατό, αντίστοιχα. Μια αναδρομική μελέτη ανέφερε τα αποτελέσματα από έξι ασθενείς με νεφρική  επαναμεταμόσχευση και εμφάνιση  EBV B λεμφώματος κυττάρων. Πέντε από έξι ασθενείς είχαν PTLD στο μόσχευμα. Το μετέπειτα χρονικό διάστημα για να εμφανισθεί PTLD από επαναμεταμόσχευση ήταν μεγαλύτερη, από 50 έως 128 μήνες. Σε 24 με 47 μήνες, όλοι οι ασθενείς είχαν μοσχεύματα που λειτουργούσαν, χωρίς επαναλαμβανόμενες PTLD. 

 Βιβλιογραφία

•  Cockfield SM, Preiksaitis JK, Jewell LD, Parfrey NA. Post-transplant lymphoproliferative disorder in renal allograft recipients. Clinical experience and risk factor analysis in a single center. Transplantation 1993; 56:88.

•  Ellis D, Jaffe R, Green M, et al. Epstein-Barr virus-related disorders in children undergoing renal transplantation with tacrolimus-based immunosuppression. Transplantation 1999; 68:997.

•  Holmes RD, Sokol RJ. Epstein-Barr virus and post-transplant lymphoproliferative disease. Pediatr Transplant 2002; 6:456.

•  Funch DP, Walker AM, Schneider G, et al. Ganciclovir and acyclovir reduce the risk of post-transplant lymphoproliferative disorder in renal transplant recipients. Am J Transplant 2005; 5:2894.

•  Humar A, Hébert D, Davies HD, et al. A randomized trial of ganciclovir versus ganciclovir plus immune globulin for prophylaxis against Epstein-Barr virus related posttransplant lymphoproliferative disorder. Transplantation 2006; 81:856.

•  Opelz G, Daniel V, Naujokat C, et al. Effect of cytomegalovirus prophylaxis with immunoglobulin or with antiviral drugs on post-transplant non-Hodgkin lymphoma: a multicentre retrospective analysis. Lancet Oncol 2007; 8:212.

•  Straathof KC, Savoldo B, Heslop HE, Rooney CM. Immunotherapy for post-transplant lymphoproliferative disease. Br J Haematol 2002; 118:728.

•  European best practice guidelines for renal transplantation. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (Suppl 4):1.

•  Allen U, Hébert D, Moore D, et al. Epstein-Barr virus-related post-transplant lymphoproliferative disease in solid organ transplant recipients, 1988-97: a Canadian multi-centre experience. Pediatr Transplant 2001; 5:198.

•  Gonzalez-Barca, E, Domingo-Domenech, E, Gomez-Codina, J, et al. First-line treatment with rituximab improves survival of patients with post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD) (abstract). Blood 2004; 104:39a.

•  Flinner, RL. Neoplasms occurring in solid organ transplant recipients. In: Solid Organ Transplantation Pathology, Hammond, EH (Ed), Saunders, Philadelphia, 1994, pp. 262-273.

•  Starzl TE, Nalesnik MA, Porter KA, et al. Reversibility of lymphomas and lymphoproliferative lesions developing under cyclosporin-steroid therapy. Lancet 1984; 1:583.

•  Tsai DE, Hardy CL, Tomaszewski JE, et al. Reduction in immunosuppression as initial therapy for posttransplant lymphoproliferative disorder: analysis of prognostic variables and long-term follow-up of 42 adult patients. Transplantation 2001; 71:1076.

•  Rees L, Thomas A, Amlot PL. Disappearance of an Epstein-Barr virus-positive post-transplant plasmacytoma with reduction of immunosuppression. Lancet 1998; 352:789.

•  Swinnen LJ, Mullen GM, Carr TJ, et al. Aggressive treatment for postcardiac transplant lymphoproliferation. Blood 1995; 86:3333.

•  Datta AK, Colby BM, Shaw JE, Pagano JS. Acyclovir inhibition of Epstein-Barr virus replication. Proc Natl Acad Sci U S A 1980; 77:5163.

•  Sullivan JL, Medveczky P, Forman SJ, et al. Epstein-Barr-virus induced lymphoproliferation. Implications for antiviral chemotherapy. N Engl J Med 1984; 311:1163.

•  Pirsch JD, Stratta RJ, Sollinger HW, et al. Treatment of severe Epstein-Barr virus-induced lymphoproliferative syndrome with ganciclovir: two cases after solid organ transplantation. Am J Med 1989; 86:241.

•  Sixbey JW, Pagano JS. Epstein-Barr virus transformation of human B lymphocytes despite inhibition of viral polymerase. J Virol 1985; 53:299.

•  Zutter MM, Martin PJ, Sale GE, et al. Epstein-Barr virus lymphoproliferation after bone marrow transplantation. Blood 1988; 72:520.

•  Oertel SH, Ruhnke MS, Anagnostopoulos I, et al. Treatment of Epstein-Barr virus-induced posttransplantation lymphoproliferative disorder with foscarnet alone in an adult after simultaneous heart and renal transplantation. Transplantation 1999; 67:765.

•  Schmidt W, Anagnostopoulos I, Scherübl H. Virostatic therapy for advanced lymphoproliferation associated with the Epstein-Barr virus in an HIV-infected patient. N Engl J Med 2000; 342:440.

•  MacMahon EM. More on virostatic therapy for advanced lymphoproliferation associated with Epstein-Barr virus in an HIV-infected patient. N Engl J Med 2000; 343:71.

•  DeMario MD, Liebowitz DN. Lymphomas in the immunocompromised patient. Semin Oncol 1998; 25:492.

•  Davis CL, Wood BL, Sabath DE, et al. Interferon-alpha treatment of posttransplant lymphoproliferative disorder in recipients of solid organ transplants. Transplantation 1998; 66:1770.

•  Elstrom RL, Andreadis C, Aqui NA, et al. Treatment of PTLD with rituximab or chemotherapy. Am J Transplant 2006; 6:569.

•  Parker A, Bowles K, Bradley JA, et al. Management of post-transplant lymphoproliferative disorder in adult solid organ transplant recipients - BCSH and BTS Guidelines. Br J Haematol 2010; 149:693.

•  Benkerrou M, Jais JP, Leblond V, et al. Anti-B-cell monoclonal antibody treatment of severe posttransplant B-lymphoproliferative disorder: prognostic factors and long-term outcome. Blood 1998; 92:3137.

•  Cook RC, Connors JM, Gascoyne RD, et al. Treatment of post-transplant lymphoproliferative disease with rituximab monoclonal antibody after lung transplantation. Lancet 1999; 354:1698.

•  Schaar CG, van der Pijl JW, van Hoek B, et al. Successful outcome with a "quintuple approach" of posttransplant lymphoproliferative disorder. Transplantation 2001; 71:47.

•  Zilz ND, Olson LJ, McGregor CG. Treatment of post-transplant lymphoproliferative disorder with monoclonal CD20 antibody (rituximab) after heart transplantation. J Heart Lung Transplant 2001; 20:770.

•  Blaes AH, Peterson BA, Bartlett N, et al. Rituximab therapy is effective for posttransplant lymphoproliferative disorders after solid organ transplantation: results of a phase II trial. Cancer 2005; 104:1661.

•  Faye A, Quartier P, Reguerre Y, et al. Chimaeric anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) in post-transplant B-lymphoproliferative disorder following stem cell transplantation in children. Br J Haematol 2001; 115:112.

•  Verschuuren EA, Stevens SJ, van Imhoff GW, et al. Treatment of posttransplant lymphoproliferative disease with rituximab: the remission, the relapse, and the complication. Transplantation 2002; 73:100.

•  Webber, S, Harmon, W, Faro, A, et al. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) for refractory PTLD after pediatric solid organ transplantation: Multicenter experience from a registry and from a prospective trial (abstract). Blood 2004; 104:213a.

•  Milpied N, Vasseur B, Parquet N, et al. Humanized anti-CD20 monoclonal antibody (Rituximab) in post transplant B-lymphoproliferative disorder: a retrospective analysis on 32 patients. Ann Oncol 2000; 11 Suppl 1:113.

•  Choquet S, Leblond V, Herbrecht R, et al. Efficacy and safety of rituximab in B-cell post-transplantation lymphoproliferative disorders: results of a prospective multicenter phase 2 study. Blood 2006; 107:3053.

•  Oertel, S, Zeidler, K, Grefer, J, et al: Monotherapy with the anti-CD20 antibody rituximab in patients with post transplant lymphoproliferative disease: results of a multicentre phase II study (abstract). Blood 2002; 100:573a.

•  EBPG Expert Group on Renal Transplantation. European best practice guidelines for renal transplantation. Section IV: Long-term management of the transplant recipient. IV.6.1. Cancer risk after renal transplantation. Post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD): prevention and treatment. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 Suppl 4:31.

•  Garnier JL, Stevenson G, Blanc-Brunat N, et al. Treatment of post-transplant lymphomas with anti-B-cell monoclonal antibodies. Recent Results Cancer Res 2002; 159:113.

•  Oertel SH, Verschuuren E, Reinke P, et al. Effect of anti-CD 20 antibody rituximab in patients with post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD). Am J Transplant 2005; 5:2901.

•  Jain AB, Marcos A, Pokharna R, et al. Rituximab (chimeric anti-CD20 antibody) for posttransplant lymphoproliferative disorder after solid organ transplantation in adults: long-term experience from a single center. Transplantation 2005; 80:1692.

•  Gong JZ, Stenzel TT, Bennett ER, et al. Burkitt lymphoma arising in organ transplant recipients: a clinicopathologic study of five cases. Am J Surg Pathol 2003; 27:818.

•  Berney T, Delis S, Kato T, et al. Successful treatment of posttransplant lymphoproliferative disease with prolonged rituximab treatment in intestinal transplant recipients. Transplantation 2002; 74:1000.

•  Trappe RU, Choquet S, Reinke P, et al. Salvage therapy for relapsed posttransplant lymphoproliferative disorders (PTLD) with a second progression of PTLD after Upfront chemotherapy: the role of single-agent rituximab. Transplantation 2007; 84:1708.

•  Issa N, Amer H, Dean PG, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorder following pancreas transplantation. Am J Transplant 2009; 9:1894.

•  The American Society of Transplantation Infectious Diseases Guidelines. Am J Transplant 2009; 9(Suppl 4):S92.

•  Smets F, Vajro P, Cornu G, et al. Indications and results of chemotherapy in children with posttransplant lymphoproliferative disease after liver transplantation. Transplantation 2000; 69:982.

•  Mamzer-Bruneel MF, Lomé C, Morelon E, et al. Durable remission after aggressive chemotherapy for very late post-kidney transplant lymphoproliferation: A report of 16 cases observed in a single center. J Clin Oncol 2000; 18:3622.

•  Oertel SH, Papp-Váry M, Anagnostopoulos I, et al. Salvage chemotherapy for refractory or relapsed post-transplant lymphoproliferative disorder in patients after solid organ transplantation with a combination of carboplatin and etoposide. Br J Haematol 2003; 123:830.

•  Gross TG, Bucuvalas JC, Park JR, et al. Low-dose chemotherapy for Epstein-Barr virus-positive post-transplantation lymphoproliferative disease in children after solid organ transplantation. J Clin Oncol 2005; 23:6481.

•  Fohrer C, Caillard S, Koumarianou A, et al. Long-term survival in post-transplant lymphoproliferative disorders with a dose-adjusted ACVBP regimen. Br J Haematol 2006; 134:602.

•  Taylor AL, Bowles KM, Callaghan CJ, et al. Anthracycline-based chemotherapy as first-line treatment in adults with malignant posttransplant lymphoproliferative disorder after solid organ transplantation. Transplantation 2006; 82:375.

•  Taj MM, Messahel B, Mycroft J, et al. Efficacy and tolerability of high-dose methotrexate in central nervous system positive or relapsed lymphoproliferative disease following liver transplant in children. Br J Haematol 2008; 140:191.

•  Trappe R, Riess H, Babel N, et al. Salvage chemotherapy for refractory and relapsed posttransplant lymphoproliferative disorders (PTLD) after treatment with single-agent rituximab. Transplantation 2007; 83:912.

•  Koffman BH, Kennedy AS, Heyman M, et al. Use of radiation therapy in posttransplant lymphoproliferative disorder (PTLD) after liver transplantation. Int J Cancer 2000; 90:104.

•  Hsi ED, Singleton TP, Swinnen L, et al. Mucosa-associated lymphoid tissue-type lymphomas occurring in post-transplantation patients. Am J Surg Pathol 2000; 24:100.

•  Snanoudj R, Durrbach A, Leblond V, et al. Primary brain lymphomas after kidney transplantation: presentation and outcome. Transplantation 2003; 76:930.

•  O'Brien S, Bernert RA, Logan JL, Lien YH. Remission of posttransplant lymphoproliferative disorder after interferon alfa therapy. J Am Soc Nephrol 1997; 8:1483.

•  Faro A, Kurland G, Michaels MG, et al. Interferon-alpha affects the immune response in post-transplant lymphoproliferative disorder. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1442.

•  Swinnen LJ, LeBlanc M, Grogan TM, et al. Prospective study of sequential reduction in immunosuppression, interferon alpha-2B, and chemotherapy for posttransplantation lymphoproliferative disorder. Transplantation 2008; 86:215.

•  Cantarovich M, Barkun JS, Forbes RD, et al. Successful treatment of post-transplant lymphoproliferative disorder with interferon-alpha and intravenous immunoglobulin. Clin Transplant 1998; 12:109.

•  Nalesnik MA, Rao AS, Furukawa H, et al. Autologous lymphokine-activated killer cell therapy of Epstein-Barr virus-positive and -negative lymphoproliferative disorders arising in organ transplant recipients. Transplantation 1997; 63:1200.

•  Haque T, Taylor C, Wilkie GM, et al. Complete regression of posttransplant lymphoproliferative disease using partially HLA-matched Epstein Barr virus-specific cytotoxic T cells. Transplantation 2001; 72:1399.

•  Haque T, Wilkie GM, Taylor C, et al. Treatment of Epstein-Barr-virus-positive post-transplantation lymphoproliferative disease with partly HLA-matched allogeneic cytotoxic T cells. Lancet 2002; 360:436.

•  Sun Q, Burton R, Reddy V, Lucas KG. Safety of allogeneic Epstein-Barr virus (EBV)-specific cytotoxic T lymphocytes for patients with refractory EBV-related lymphoma. Br J Haematol 2002; 118:799.

•  Comoli P, Maccario R, Locatelli F, et al. Treatment of EBV-related post-renal transplant lymphoproliferative disease with a tailored regimen including EBV-specific T cells. Am J Transplant 2005; 5:1415.

•  Savoldo B, Goss JA, Hammer MM, et al. Treatment of solid organ transplant recipients with autologous Epstein Barr virus-specific cytotoxic T lymphocytes (CTLs). Blood 2006; 108:2942.

•  Papadopoulos EB, Ladanyi M, Emanuel D, et al. Infusions of donor leukocytes to treat Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders after allogeneic bone marrow transplantation. N Engl J Med 1994; 330:1185.

•  Brewin J, Mancao C, Straathof K, et al. Generation of EBV-specific cytotoxic T cells that are resistant to calcineurin inhibitors for the treatment of posttransplantation lymphoproliferative disease. Blood 2009; 114:4792.

•  De Angelis B, Dotti G, Quintarelli C, et al. Generation of Epstein-Barr virus-specific cytotoxic T lymphocytes resistant to the immunosuppressive drug tacrolimus (FK506). Blood 2009; 114:4784.

•  Schoch OD, Boehler A, Speich R, Nestle FO. Extracorporeal photochemotherapy for Epstein-Barr virus-associated lymphoma after lung transplantation. Transplantation 1999; 68:1056.

•  Mentzer SJ, Perrine SP, Faller DV. Epstein--Barr virus post-transplant lymphoproliferative disease and virus-specific therapy: pharmacological re-activation of viral target genes with arginine butyrate. Transpl Infect Dis 2001; 3:177.

•  Majewski M, Korecka M, Kossev P, et al. The immunosuppressive macrolide RAD inhibits growth of human Epstein-Barr virus-transformed B lymphocytes in vitro and in vivo: A potential approach to prevention and treatment of posttransplant lymphoproliferative disorders. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97:4285.

•  Savage P, Waxman J. Post-transplantation lymphoproliferative disease. QJM 1997; 90:497.

•  Portell C, Nand S. Single agent lenalidomide induces a response in refractory T-cell posttransplantation lymphoproliferative disorder. Blood 2008; 111:4416.

•  Leblond V, Dhedin N, Mamzer Bruneel MF, et al. Identification of prognostic factors in 61 patients with posttransplantation lymphoproliferative disorders. J Clin Oncol 2001; 19:772.

•  Trofe J, Buell JF, Beebe TM, et al. Analysis of factors that influence survival with post-transplant lymphoproliferative disorder in renal transplant recipients: the Israel Penn International Transplant Tumor Registry experience. Am J Transplant 2005; 5:775.

•  Ghobrial IM, Habermann TM, Maurer MJ, et al. Prognostic analysis for survival in adult solid organ transplant recipients with post-transplantation lymphoproliferative disorders. J Clin Oncol 2005; 23:7574.

•  Oton AB, Wang H, Leleu X, et al. Clinical and pathological prognostic markers for survival in adult patients with post-transplant lymphoproliferative disorders in solid transplant. Leuk Lymphoma 2008; 49:1738.

•  Evens AM, David KA, Helenowski I, et al. Multicenter analysis of 80 solid organ transplantation recipients with post-transplantation lymphoproliferative disease: outcomes and prognostic factors in the modern era. J Clin Oncol 2010; 28:1038.

•  Karras A, Thervet E, Le Meur Y, et al. Successful renal retransplantation after post-transplant lymphoproliferative disease. Am J Transplant 2004; 4:1904.

•  Johnson SR, Cherikh WS, Kauffman HM, et al. Retransplantation after post-transplant lymphoproliferative disorders: an OPTN/UNOS database analysis. Am J Transplant 2006; 6:2743.