Η ιστορία της ορμονοθεραπείας στον καρκίνο μαστού

Από το 1896 ήταν ήδη γνωστό από τον Beatson ότι η χειρουργική αμφοτερόπλευρος ωοθηκεκτομή μπορεί να οδηγήσει σε υποχώρηση του προχωρημένου καρκίνου του μαστού. 

Αργότερα αποδείχθηκε ότι οι ορμόνες και κυρίως τα οιστρογόνα επάγουν την αύξηση του καρκίνου του μαστού. 

Το 1967 ο Jensen ανακαλύπτει τους υποδοχείς ER και το 1971 χρησιμοποιείται η παρουσία τους ως προβλεπτικός παράγοντας. 

Το 1978 ο McGuire καταφέρνει να μετρήσει τα επίπεδα των ER και το 1979 χρησιμοποιούνται ως δείκτες για την θεραπεία. 

Τέλος το 1980 προσδιορίζονται και τα επίπεδα των PgR υποδοχέων και χρησιμοποιούνται επικουρικά. 

Η ανακάλυψη των ορμονικών υποδοχέων, δηλαδή των οιστρογονικών και προγεστερονικών, φώτισαν περισσότερο τους μηχανισμούς με τους οποίους τα οιστρογόνα επάγουν την ανάπτυξη του φυσιολογικού μαστού και του αντίστοιχου καρκίνου. 

Στηριζόμενοι σ’αυτή τη βάση ανακαλύφθηκαν φάρμακα που συνδέονται με τους οιστρογονικούς υποδοχείς τα λεγόμενα αντιοιστρογόνα, εμποδίζοντας έτσι την δράση των οιστρογόνων στον όγκο. Η κύρια πηγή προέλευσης των οιστρογόνων στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες είναι οι ωοθήκες που παράγουν το 80 – 85% των οιστρογόνων και σε μικρότερο βαθμό ο φλοιός των επινεφριδίων που παράγει ανδρογόνα τα οποία μετατρέπονται σε οιστρογόνα σε περιφερικούς ιστούς (κυρίως στο λιπώδη ιστό αλλά και στους μύες, ήπαρ, δέρμα και στα ίδια τα καρκινικά κύτταρα του μαστού) παρουσία ενός ενζύμου της αρωματάσης. Στις μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες υπάρχουν οιστρογόνα σε μικρές ποσότητες (30 – 50) φορές λιγότερα από ότι στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες) που παράγονται από την μετατροπή των ανδρογόνων των ατροφικών ωοθηκών και του φλοιού των επινεφριδίων, όπως περιγράφηκε παραπάνω. Πρέπει ωστόσο να τονιστεί ότι η συγκέντρωση των οιστρογόνων στα καρκινικά κύτταρα είναι το ίδιο υψηλή είτε πρόκειται για προεμμηνοπαυσιακές είτε για μεταμμηνοπαυσιακές γυναίκες.

Αν και ο ρόλος των στερεοειδών ορμονών είχε απασχολήσει τους ερευνητές από το 1950, ο ρόλος των αυξητικών παραγόντων δεν είχε προσδιοριστεί μέχρι το 1980. Το πρωτο-ογκογονίδιο HER-2/neu (c-erb2) ανακαλύφθηκε την δεκαετία του ’80 από τρεις ανεξάρτητες και διαφορετικές μεταξύ τους ερευνητικές προσεγγίσεις.

Το 1980 επίσης ανακαλύφθηκαν τα περισσότερα από τα ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά γονίδια που προκαλούσαν νόσο και προσδιορίστηκε η σχέση τους με τους αυξητικούς παράγοντες. Το 1990 ανακαλύφθηκαν τα γονίδια που προκαλούν οικογενείς τύπους καρκίνου του μαστού. Την τελευταία δεκαετία του 20ου αιώνα έγινε επίσης μεγάλη πρόοδος όσον αφορά την κατανόηση του κυτταρικού κύκλου, την επιδιόρθωση του DNA και τον κυτταρικό θάνατο (απόπτωση) και τις ρυθμίσεις τους. Μεγάλος ενθουσιασμός υπήρξε μετά την ανακάλυψη των κληρονομικών ελαττωμάτων σε σωματικά γονίδια υπεύθυνα για κληρονομικούς και οικογενείς τύπους καρκίνου του μαστού.

Ένα μεγάλο βήμα στην επίλυση των μυστηρίων του καρκίνου του μαστού ήταν η ανακάλυψη του γονιδίου του καρκίνου του μαστού BRCA1 (Breast Cancer 1) & BRCA 2 (Breast Cancer 2). Αυτά τα δύο σημαντικά γονίδια που ανευρίσκονται στους πιο διεισδυτικούς οικογενείς τύπους καρκίνου του μαστού έχουν ταυτοποιηθεί. Σε όσους φέρουν μεταλλάξεις σ’ αυτά τα γονίδια αναδεικνύεται μια ευρεία διακύμανση επικινδυνότητας για ανάπτυξη καρκίνου και τα γονίδια είναι αρκετά επικρατή σε διάφορους πληθυσμούς. Η κατασκευή και η λειτουργία των δύο BRCA πρωτεϊνών φαίνεται ότι είναι παρόμοια. Η πιο ενδιαφέρουσα φυσιολογική λειτουργία τους φαίνεται ότι είναι η καταστολή του σήματος που δίνεται στα επιθηλιακά κύτταρα του μαζικού αδένα από τους οιστρογονικούς υποδοχείς. Αυτή η παρατήρηση μπορεί να τοποθετήσει τις BRCA πρωτεϊνες στον κεντρικό ρόλο ελέγχου της ρύθμισης των στερεοειδικών ορμονών του φύλου, που θεωρείται ότι ευθύνονται για τον καρκίνο του μαστού. 

Ο Dr. Steven Narod, Assistand Professor ήταν μέλος της ομάδας που πρόσφατα ανακάλυψε το BRCA 1 το 1994. Μεταλλάξεις σ’ αυτό το γονίδιο θεωρούνται υπεύθυνες για 2 – 4 % όλων των καρκίνων μαστού και για 5 -10 % των καρκίνων ωοθηκών. Γυναίκες που έχουν αυτό το μεταλλαγμένο γονίδιο έχουν 85% πιθανότητα για καρκίνο μαστού σε σύγκριση με το 11% των υπόλοιπων γυναικών που δεν έχουν το γονίδιο. Ο King και οι συνεργάτες πρώτοι εντόπισαν το BRCA 1 στο χρωμόσωμα 17q21. Το BRCA 2 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 13. Άλλα γονίδια που εμπλέκονται είναι το p 53 στο χρωμόσωμα 17p13 και ο υποδοχέας των ανδρογόνων του Υ χρωματοσώματος που μετάλλαξή του έχει συσχετισθεί με ανδρικό καρκίνο του μαστού.

Όταν μια γυναίκα έχει μετάλλαξη στα BRCA 1 & BRCA 2 έχει αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξει καρκίνο του μαστού και η πιθανότητα να έχει υποστεί μετάλλαξη σε κάποιο από τα δύο γονίδια είναι μεγάλη, ιδίως όταν ένας καρκίνος μαστού εμφανίζεται σε μικρή ηλικία, όταν πολλοί συγγενείς έχουν προσβληθεί και όταν υπάρχει ιστορικό άλλων τύπων καρκίνου στην οικογένεια ιδίως ωοθηκών. Ο καρκίνος του μαστού που συνήθως αναπτύσσεται σε αυτές τις γυναίκες είναι αμφοτερόπλευρος. Στο γενικό πληθυσμό είναι πιο συχνή η μετάλλαξη στο BRCA 1 γονίδιο.

Βιβλιογραφία

Brody LC, Biesecker BB. Breast cancer suspectability genes, BRCA1 and BRCA2, Medicine 1998, 77:208