Καρκινοειδείς όγκοι

Αποτελούν λιγότερο του 1% των σπλαχνικών κακοηθειών. Η αιτιολογία είναι άγνωστη.

Γράφει η
ΜΑΛΛΙΟΥ ΣΑΒΒΟΥΛΑ, MD, PhD
ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ – ΟΓΚΟΛΟΓΟΣ
Γ.Γ. Ελληνικής Μαστολογικής Εταιρείας

Θεωρείται ότι μπορεί να αποτελούν μέρος του MEN IMEN I (MULTIPLE ENDOCRINE NEOPLASIAS) Wermer’s σύνδρομο, ογκοκατασταλτικό γονίδιο 11q13
1. Όγκοι της υπόφυσης (ακρομεγαλία, μη λειτουργικά αδενώματα, προλακτινώματα, ACTH αδενώματα)
2. Όγκοι παγκρέατος νησιδιακοί (γαστρίνωμα,γλουκαγόνωμα, βίπωμα,ινσουλίνωμα)
3. Υπερπλασία παραθυροειδών αδένων
Και σε Von Hippel Lindau’s νόσο παρατηρούνται.
Οι καρκινοειδείς όγκοι ανήκουν στο APUD σύστημα (Amine Precusor Uptake Decarvoxylation) που περιλαμβάνουν κύτταρα από το εμβρυονικό νευροεκτόδερμα (μελανοκύτταρα, θυρεοειδικά κύτταρα, κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων, των παρασπονδυλικών γαγγλίων, αργενταφινών κυττάρων εντέρου). Παράγουν ενδιάμεσες ουσίες ορμονών (σεροτονίνη, κατεχολαμίνες, ισταμίνη, κινίνη). Σε αυτούς τους ιστούς παρατηρούνται νεοπλασίες όπως καρκινοειδείς όγκοι, φαιοχρωματοκύττωμα, μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς. Οι όγκοι αυτοί επίσης παράγουν πεπτιδικές ορμόνες (ACTH και VIP αγγειοδραστικό εντερικό πολυπεπτίδιο. Άλλοι πεπτιδικοί ενδοκρινικοί όγκοι παραθυρεοειδών και παγκρεατικοί νησιδιακοί έχουν APUD κύτταρα ακόμη κι αν δεν προέρχονται από το νευροεκτόδερμα.
Οι πρωταρχικοί όγκοι είναι μικροί και συνήθως προέρχονται από το λεπτό έντερο. Μπορεί όμως ν’ αναπτυχθούν και στο στομάχι, στο κόλον, στο ορθό, στους πνεύμονες, στις ωοθήκες και σπάνια αλλού. Τα καρκινοειδή σκωληκοειδούς απόφυσης είναι συχνά αλλά δεν έχουν κλινική σημασία.
Μετάσταση πρωταρχικά γίνεται στο ήπαρ. Οι οστικές είναι οστεοβλαστικές μεταστάσεις και μπορούν να συμβούν. Οι καρκινοειδείς όγκοι κάνουν δεσμοπλασία και προκαλούν ίνωση του μεσεντερίου και απόφραξη του εντέρου (έντερο αλεξίπτωτο). Οι ανενεργείς ορμονικά όγκοι μπορούν να προκαλέσουν θάνατο με αντικατάσταση του ιστού του ήπατος από τον όγκο και ηπατική ανεπάρκεια.
Από τα καρκινοειδή το 60-100% είναι τοπικοί, το 40% περιοχικοί και το 29% μεταστατικοί.
Παράγωγα καρκινοειδών
Ορμονικά ενεργοί όγκοι υπάρχουν σε 30-50% των ασθενών και προκαλούν μια σειρά από δυνητικά θανατηφόρες επιπλοκές (καρκινοειδές σύνδρομο)
Καρκινοειδή λεπτού εντέρου
Ποτέ δεν προκαλούν καρκινοειδές σύνδρομο χωρίς να έχουν δώσει μεταστάσεις στο ήπαρ γιατί οι υπεύθυνοι ορμονικοί μεσολαβητές πρέπει να μεταβολιστούν πρώτα από το ήπαρ.
Καλοήθη και κακοήθη καρκινοειδή του πνεύμονος
Σε παρόμοια συχνότητα αυτοί οι όγκοι που κάνουν το καρκινοειδές σύνδρομο είναι κακοήθεις. Τα καρκινοειδή του πνεύμονος μπορούν να έχουν ορμονικά αποτελέσματα χωρίς μετάσταση κι έτσι ενεργά προϊόντα του όγκου μπαίνουν στην κυκλοφορία χωρίς να φιλτράρονται από το ήπαρ. Βέβαια οι περισσότεροι ασθενείς με ενδοκρινολογικά ενεργή καρκινοειδή πνεύμονος έχουν μεταστάσεις ήπατος. Βρογχιακά καρκινοειδή που παράγουν ACTH ή GRF (GROWTH HORMONE FACTOR) μπορεί να είναι καλοήθη και το σύνδρομο Cushing ή η ακρομεγαλία να είναι οι μόνες ενδοκρινικές εκδηλώσεις.
Τα ωοθηκικά καρκινοειδή σπάνια σχετίζονται με μεταστάσεις του ήπατος.
Μεσολαβητές του καρκινοειδούς συνδρόμου είναι η σεροτονίνη, η ισταμίνη, η κινίνη, οι προσταγλανδίνες, κ.α. ορμονικά ενεργά παράγωγα όγκων. Η κύρια πηγή σεροτονίνης είναι η διαιτητική τρυπτοφάνη που φυσιολογικά μεταβολίζεται σε νικοτινικό οξύ. Στο καρκινοειδές η τρυπτοφάνη γίνεται σεροτονίνη. Οι περισσότεροι ασθενείς με καρκινοειδές αναπτύσσουν έλλειψη νιασίνης και σε μερικούς είναι κλινικά εμφανής η πελάγρα.
Άλλες ορμόνες και μεταβολίτες ορμονών είναι η καλσιτονίνη, η γαστρίνη, η ACTH και η GRF (GROWTH HORMONE FACTOR). Αυτά μπορούν να κάνουν κλινικά σύνδρομα ή όχι αλλά πρέπει να γίνει διερεύνηση για καρκίνο, πεπτικά έλκη ή σύνδρομο Cushing.
Όσον αφορά τον ηπατικό μεταβολισμό της τρυπτοφάνης και σεροτονίνης στο καρκινοειδές επηρεάζεται όπως αναφέραμε οδηγώντας σε υπερβολική παραγωγή σεροτονίνης. Οι αναστολείς μονοαμινικής οξειδάσεις (αναστολείς ΜΑΟ) επηρεάζουν τον μεταβολισμό της σεροτονίνης γι’ αυτό αντενδείκνυνται σε καρκινοειδές σύνδρομο. Στα ούρα αποβάλλεται ως 5ΗΙΑΑ (5 ΥΔΡΟΞΥΙΝΔΟΛΟΞΙΚΟ ΟΞΥ).

Συμπτώματα καρκινοειδούς
Συμπτώματα σε ενδοκρινικά ανενεργείς όγκους: Οι περισσότεροι καρκινοειδείς όγκοι είναι ενδοκρινικά ανενεργείς. Μπορεί να εκδηλωθούν ως σκωληκοειδίτιδα, ως απόφραξη του εντέρου ή ως διόγκωση του ήπατος από τις μεταστάσεις.
Συμπτώματα σε ενδοκρινικά ενεργείς όγκους:
1. Οι μεσολαβητές προκαλούν flushing, διάρροια, υπόταση, βρογχόσπασμο, κεφαλαλγία. Μπορεί να συμβαίνει ξαφνικά ή μετά από συναισθηματικό στρες, λήψη αλκοόλ, άσκηση, φαγητό ή μετά από την ψηλάφηση ήπατος που έχει μεταστάσεις.
2. Καρδιακή προσβολή από βλάβες των βαλβίδων σε μακροχρόνια συμπτώματα. Τα καρκινοειδή ειλεού κάνουν στένωση τριγλώχινος βαλβίδος κι ανεπάρκεια και στένωση πνευμονικής. Τα βρογχιακά καρκινοειδή που κάνουν φλεβική αποχέτευση στον αριστερό κόλπο κάνουν νόσο μιτροειδούς βαλβίδας.
3. Το χαρακτηριστικό flushing διαφέρει ανάλογα με τον πρωτοπαθή όγκο.
Σε καρκινοειδές ειλεού έχουμε ροζ χρώμα του άνω κορμού και προσώπου που διαρκεί 30 λεπτά. Σε βρογχιακό έχουμε βαθύ ροζ σε όλο τον κορμό και στα γαστρικά καρκινοειδή έχουμε εξάνθημα με κνησμό , επώδυνο λόγω της έκκρισης της ισταμίνης. Συμβαίνουν χρόνιες αλλαγές δέρματος από τα επαναλαμβανόμενα επεισόδια flushing ιδίως στα βρογχιακά καρκινοειδή με πάχυνση των χαρακτηριστικών του προσώπου, τηλλαγγειεκτασίες και διόγκωση σιελογόνων, δέρμα πελάγρας με φωτοεταισθησία, ερύθημα, ατροφία και πάχυνση, δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια, βαλβιδοπάθεια τριγλώχινος, ηπατομεγαλία, ακρομεγαλία, Cushing.

Εργαστηριακά ευρήματα
Απαραίτητη είναι η ιστολογική εξέταση. Ελέγχονται η χρωμογρανίνη Α, η συναπτοφτυσίνη, το NSE, Ki67(MIB1) στην ιστολογική εξέταση.
Γίνεται 24ωρη συλλογή ούρων για 5ΗΙΑΑ (5 ΥΔΡΟΞΥΙΝΔΟΛΟΞΙΚΟ ΟΞΥ) γιατί η σεροτονίνη όπως είπαμε είναι παράγωγο μεταβολισμού της τρυπτοφάνης και μεταβολίζεται σε 5ΗΙΑΑ και πρέπει να είναι μικρότερο από 9 mg στα ούρα 24ώρου.
Αιτίες αύξησης της 5ΗΙΑΑ:
Καρκινοειδές
-Όγκοι που παράγουν 5ΗΙΑΑ όπως χοληφόρων, παγκρεατικοή νησιδιακοί και ο μυελοειδής καρκίνος του θυρεοειδούς.
-Τα καρύδια, οι μπανάνες, το αβοκάντο γι αυτό απαγορεύεται η κατανάλωσή τους για 48 ώρες.
-Επίσης προσοχή σε διάφορα φάρμακα όπως τους αναστολείς ΜΑΟ που αυξάνουν την 5ΗΙΑΑ (οι φαινοθιαζίδες προκαλούν ψευδώς ελαττωμένη 5ΗΙΑΑ και πρέπει να σταματούν 2-3 ημέρες πριν).
-Τα σύνδρομα δυσαπορρόφησης η ιλιακή νόσος, η νόσος Wipple, το τροπικό sprue αυξάνουν την 5ΗΙΑΑ περισσότερο από 20 mg στα ούρα 24ώρου.
Άρα 5ΗΙΑΑ μεγαλύτερο του 9 mg στα ούρα 24ώρου σε ασθενείς χωρίς δυσαπορρόφηση και μεγαλύτερο των 30 mg στα ούρα 24ώρου σε ασθενείς με δυσαπορρόφηση όταν έχει προηγηθεί δίαιτα είναι παθογνωμικό για τη νόσο και η τιμή δείχνει και το μέγεθος του όγκου και γι’ αυτό χρησιμοποιείται και για την παρακολούθηση του ασθενούς και για τη θεραπεία.
Διαγνωστικά μπορεί να γίνει και scanning Ocreotide.

Αντιμετώπιση καρκινοειδών
Οι ασθενείς ζουν χωρίς θεραπεία πάνω από 10 έτη. Προσοχή οι ασθενείς με ενδοκρινικά ενεργείς όγκους μπορεί να έχουν επιπλοκές από την αναισθησία γι αυτό πρέπει να γίνεται έλεγχος των νευροενδοκρινικών συμπτωμάτων.
Σε τοπικά καρκινοειδή γίνεται χειρουργείο ή σε μεταστατικούς όγκους που προκαλούν απόφραξη. Για ασθενείς με καρκινοειδές σκωληκοειδούς μικρότερο των 2 εκ σπάνια υπάρχουν μεταστάσεις και γίνεται σκωληκοειδεκτομή.
Μερική ηπατεκτομή μπορεί να γίνει όταν η νόσος είναι εντοπισμένη στον έναν λοβό με 20% θνησιμότητα. Επίσης μπορεί να γίνει κι εμβολισμός της ηπατικής αρτηρίας για ανακούφιση των συμπτωμάτων και μετά να ακολουθήσει η χημειοθεραπεία γιατί έτσι αυξάνει η αποτελεσματικότητα όπως επίσης και RF ABLATION και LASER.
Τα καρκινοειδή είναι ανθεκτικά στην ακτινοβολία και γι’ αυτό γίνεται μόνο για την ανακούφιση του πόνου.
Χημειοθεραπεία γίνεται αργά στη νόσο για συμπτωματικές μεταστάσεις και σε ασθενείς με σοβαρά συμπτώματα που δεν ανταποκρίνονται ικανοποιητικά σε φάρμακα. Γίνεται 5FU, STREPTOZOCIN, CYCOPHOSPHAMINE,DOXORUBICIN,DAUNOROBICIN, INTERFERON a με ρυθμό ανταπόκρισης 25%. Οι συνδυασμένη χημειοθεραπεία δεν φαίνεται να είναι πιο αποτελεσματική από την μονοθεραπεία.
-5FU+STREPTOZOCIN /42days
-Cisplatin+Etopocide για τα μικροκυτταρικά αναπλαστικά καρκινοειδή
-INF a 3x106 /3weeks Προσοχή τα αντιθυρεοειδικά αντισώματα μπορεί να προκαλέσουν συμπτώματα ίωσης. Ιντερφερόνη δεν γίνεται σε μη λειτουργικούς όγκους.
-Η χημειοθεραπεία γίνεται μετά τον εμβολισμό της ηπατικής αρτηρίας μετά από 3 εβδομάδες για συμπτωματικές ηπατικές μεταστάσεις από καρκινοειδή ή νησιδιακούς όγκους με 80% ανακούφιση των συμπτωμάτων για 18 μήνες. Γίνεται κάθε 4 εβδομάδες μέχρι να ελαττωθεί το μέγεθος του όγκου για 6 κύκλους.
Doxorubicin 60mg/m2 d1 dacarbazine 250mg/m2 d1-d5
Streptozocin 500mg/m2 d15FU 400mg/m2 d1-d5
Πρέπει να γίνεται έλεγχος των συμπτωμάτων. Δεν πρέπει να καταναλώνονται τροφές με τρυπτοφάνη. Μπορούν να χορηγούνται αντισεροτονινεργικά φάρμακα.
-Η Ocreotide που είναι ανάλογο της σωματοστατίνης ελαττώνει την έκκριση της 5ΗΙΑΑ κι ελαττώνει τα συμπτώματα κατά 90%.100-600 sc x 2-4/d/ 28d
Επίσης μπορεί να χορηγηθεί θεραπευτικό Octreoscan κάθε 3 μήνες.
Για την υπόταση από τις κινίνες, τις προσταγλανδίνες και τις κατεχολαμίνες τα β-αδρενεργικά όπως η dopamine, epinephrine δεν βοηθούν γιατί ρίχνουν την αρτηριακή πίεσε, αλλά χορηγούνται οι α-αδρενεργικοί όπως η νορεπινεφρίνη, η methoxamine (IM 10mg , IV 5mg σε 1-2 λεπτά) και αγγειοσυσπαστικά όπως η αγγειοτενσίνη που πρέπει να χορηγείται από αναισθησιολόγο . Επίσης χορηγούνται κορτικοειδή.
Το flushing από κινίνες ανταποκρίνεται στην προχλωροπεραζίνη, στη φενοξυβενζαμίνη κ.α.
Σε βρογχιακά καρκινοειδή χορηγείται predisone 20-40mg/d.
H1,H2 ανταγωνιστές χορηγούνται σε flushing από γαστρικό καρκινοειδές που προκαλείται από έκκριση ισταμίνης.. Χορηγείται διφενυδραμίνη υδροχλωρική benadryl 50mg Posx1 και cimetidine Tagametx4 από το στόμα. Επίσης χορηγείται και Methyldopa Aldomet.
Οι αναστολείς ΜΑΟ αντενδείκνυνται γιατί μπλοκάρουν τον μεταβολισμό της σεροτονίνης και αυξάνουν τα συμπτώματα.
Σε βρογχόσπασμο από την ισταμίνη δίνεται αμινοφυλλίνη.
Σε διάρροια από την σεροτονίνη δίνεται Ocreotide, belladona alkaloids, Loperamide κ.α.
Πριν το χειρουργείο πρέπει να γίνεται προετοιμασία της αναισθησίας. Προσοχή υπόταση και flushing (όχι μορφίνη, κουράριο, αδρενεργικά και άλλα υποτασικά φάρμακα . Προεγχειρηρτικά δίνεται κυπροεπταδίνη, μεθοτριπεπροζίνη και κατά τη διάρκεια χειρουργείου μεθοξαμίνη, αμινοφυλλίνη κ.α.
Ειδικά κλινικά προβλήματα των καρκινοειδών
1. Απόφραξη του εντέρου από ίνωση μεσεντερίου οπότε γίνεται χειρουργείο.
2. Δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια από βλάβη τριγλώχινος και πνευμονικής . Δεν γίνεται αντικατάσταση των βαλβίδων αλλά χορηγούνται διουρητικά.
3. Για την πελάγρα δίνεται νιασίνη 1-2mg/ημέρα.
Σε χειρουργική εξαίρεση του καρκινοειδούς του εντέρου η επιβίωση είναι 20 έτη, αν δεν χειρουργηθεί είναι 5ετής η επιβίωση. Το 85% είναι καρκινοειδή στο έντερο και το 2% στους πνεύμονες. Σε καρκινοειδές σκωληκοειδούς που είναι μικρότερο των 2 εκ. γίνεται σκωληκοειδεκτομή και σε μεγαλύτερο από 2 εκατοστά Δεξιά ημικολεκτομή και λεμφαδενεκτομή με 30 έτη επιβίωση. Σε καρκινοειδές λεπτού εντέρου και ορθού αφαιρούνται και οι μεσεντέριοι λεμφαδένες.

Βιβλιογραφία
  1.  Carey FA, Save VE. Neuroendocrine differentiation in lung cancer. J Pathol, 1997, 182(1): 9-10.
  2.  Benfield JR, Russel LA. Lung Carcinomas. In Baue AE. Glenn's Thoracic and Cardiovascular Surgery, 6th Edition, vol. I, Appleton and Lange, Stamford Connecticut, 1996, 371-387.
  3.  Travis WD, Rush W, Flieder DB, Falk R, Fleming MV, Gal AA, Koss MN. Survival analysis of 200 pulmonary neuroendocrine tumors with clarification of criteria for atypical carcinoid and its separation from typical carcinoid. Am J Surg Pathol, 1998, 22(8): 934-44.
  4.  Hammond ME, Sause WT. Large cell neuroendocrine tumors of the lung. Clinical significance and histopathologic definition. Cancer, 1985, 56(7): 1624-9.
  5.  Jiang SX, Kameya T, Shoji M, Dobashi Y, Shinada J, Yoshimura H. Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung: a histologic and immunohistochemical study of 22 cases. Am J Surg Pathol, 1998, 22(5): 526-37.