Μελάνωμα - Vemurafenib

Η ανακάλυψη των BRAF αναστολέων ανοίγουν δυνατότητες για την αξιοποίηση των μοριακών θεμελίων του μελανώματος.
Μέχρι πρόσφατα, υπήρχαν μόνο δύο φάρμακα για την αντιμετώπιση των ασθενών με προχωρημένο μελάνωμα – η κυτταροτοξική δακαρβαζίνη που είναι αλκυλιωτικός παράγοντας και η υψηλή δόση ιντερλευκίνης-2 - δύο φάρμακα στα οποία ανταποκρινόταν ένα μόνο μικρό ποσοστό  ασθενών και δεν έδειχναν όφελος στη συνολική επιβίωση.
Ωστόσο, οι στρατηγικές θεραπείας για το μεταστατικό μελάνωμα έχουν τώρα αρχίσει να αλλάζουν σημαντικά. Το 2011, εγκρίθηκε η  ipilimumab, ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα ειδικό για τα ανθρώπινα κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα που σχετίζονται με το αντιγόνο 4 (CTLA4), για την αντιμετώπιση του ανεγχείρητου ή μεταστατικού μελανώματος, με μια μελέτη που δείχνει ότι θα μπορούσε να βελτιώσει την επιβίωση. Υπάρχουν  ιδιαίτερα ενθαρρυντικά αποτελέσματα και από τις κλινικές δοκιμές μικρών μορίων αναστολέων του κυτταροπλάσματος σερίνης / θρεονίνης κινάσης BRAF και το vemurafenib είναι ο πρώτος αναστολέας που πήρε την έγκριση.
Ήδη από το 2002 οι ερευνητές ανέφεραν ότι η ενεργοποίηση μετάλλαξης  στο γονίδιο που κωδικοποιεί το BRAF – ένα από τα τρία RAF μέλη της οικογένειας -  είχε ως αποτέλεσμα  την βαλίνη γλουταμινικό οξύ υποκατάσταση στο κωδικόνιο 600, σε ένα σημαντικό ποσοστό (~40-60%) των μελανωμάτων, καθώς και σε κάποιες άλλες μορφές καρκίνου. Αυτό οδήγησε σε προσπάθειες για την ανάπτυξη μικρών μορίων αναστολέων του BRAFV600E, ως  αντικαρκινικά φάρμακα. Τον Αύγουστο του 2011, το vemurafenib εγκρίθηκε από τις Ηνωμένες Πολιτείες Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για τη θεραπεία ασθενών με ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα με τη BRAFV600E μετάλλαξη, που  ανιχνεύεται με μια FDA-εγκεκριμένη δοκιμή.
Σε ασθενείς με συμπτωματική μεταστατική νόσο, οι αναστολείς του BRAF μέσα σε 1-2 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας, προσφέρουν μεγάλη βελτίωση. Η μέση διάρκεια  ελέγχου της νόσου είναι 6-7 μήνες, αν και η διάρκεια της ανταπόκρισης είναι ιδιαίτερα μεταβλητή. Οι απαντήσεις  είναι ιδιαίτερα βραχύβιες σε εκείνους τους ασθενείς με την πιο επιθετική ασθένεια πριν από την έναρξη της θεραπείας, ενώ υπάρχει και άλλος υποπληθυσμός  ασθενών  που συνεχίζει να διατηρεί την απάντηση με συνεχή θεραπεία πέρα ​​από 18-24 μήνες. Με βάση τα αποτελέσματα της θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της απόδειξης για ένα πλεονέκτημα επιβίωσης σε σύγκριση με τη  δακαρβαζίνη, η  vemurafenib έλαβε πρόσφατα την έγκριση FDA.
Αναζητώντας απάντηση για την επιλογή ασθενών για θεραπεία με αναστολείς BRAF υπό το πρίσμα της εμφάνισης  της ipilimumab, θα λέγαμε ότι η  θεραπεία με ipilimumab συνδέεται με ένα πολύ μικρότερο (~ 10%) ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης και μικρή ικανότητα για τον έλεγχο της ασθένειας σε πρώιμο στάδιο,  κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς όμως που αντιδρούν σε αυτή τη θεραπεία, φαίνεται να έχουν μακράς διαρκείας οφέλη (έως αρκετά χρόνια)  μετά από μια αρχική διάρκεια 3 μηνών θεραπείας. Επειδή κάποιοι ασθενείς αργούν να ανταποκριθούν συνεχίζεται η συζήτηση σχετικά με τη διαχείριση των ασθενών με ασυμπτωματική, μεταστατική νόσο και αν πρέπει να λάβουν ipilimumab ή vemurafenib ως θεραπεία πρώτης γραμμής.
Η έρευνα επίσης επικεντρώνεται στην κατανόηση των μηχανισμών της ανθεκτικότητας σε αυτό το φάρμακο και στην ανάπτυξη  θεραπευτικών σχημάτων με συνδυασμούς vemurafenib με ipilimumab. Έρευνες έχουν ξεκινήσει επίσης για  συνδυασμούς αναστολέων του BRAF με MEK αναστολείς, καθώς και συνδυασμοί BRAF αναστολέων με PI3K, AKT ή mTOR αναστολείς.
Η εμφάνιση των BRAF αναστολέων άνοιξε την αξιοποίηση των μοριακών θεμελίων του μελανώματος, που ως γνωστό είναι ανθεκτικό στη θεραπεία. Εκφράζεται η ελπίδα ότι η προσέγγιση αυτή θα επεκταθεί και στους υπόλοιπους συμπαγείς όγκους που μετάλλαξη BRAF μπορεί να βρεθεί  και ότι αυτό αποτελεί ένα δομικό στοιχείο για την ανάπτυξη στοχευμένων σχήματων  φαρμάκων.

Πηγή: www.esmo.org