Κλινική εικόνα κι επίπτωση λεμφωμάτων στις μεταμοσχεύσεις

Τρεις τύποι EBV σχετίζονται με τη λεμφοϋπερπλαστική νόσο σε μεταμοσχευμένους λήπτες. 

Γράφουν

Ιωάννης Κριαράς Πνευμονολόγος Εντατικολόγος, MD, PhD

Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο

MD, PhD Σαββούλα Μάλλιου Παθολόγος-Ογκολόγος, MD, PhD
 

1.      Η καλοήθης πολυκλωνική λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή που είναι η λοιμώδης μονοπυρήνωση είναι οξεία νόσος που αναπτύσσεται δύο με οκτώ εβδομάδες μετά την έναρξη της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Η διαταραχή αυτή χαρακτηρίζεται από πολυκλωνικό πολλαπλασιασμό των Β κυττάρων με φυσιολογική κυτταρογενετική και δεν υπάρχουν ενδείξεις αναδιατάξης του γονιδίου ανοσοσφαιρίνης που να υποδηλώνουν κακοήθη εξαλλαγή. Αντιπροσωπεύει περίπου το 55 τοις εκατό των περιπτώσεων.

2.      Η δεύτερη EBV διαταραχή που προκαλείται είναι παρόμοια με την πρώτη, αλλά χαρακτηρίζεται από πολυκλωνικό B κυτταρικό πολλαπλασιασμό με στοιχεία κακοήθους εξαλλαγής, όπως κλωνικές κυτταρογενετικές ανωμαλίες και ανακατατάξεις του γονιδίου της ανοσοσφαιρίνης. Αυτές αποτελούν περίπου το 30 τοις εκατό των περιπτώσεων.

3.      Η τελευταία διαταραχή,  που αντιπροσωπεύει περίπου το 15 τοις εκατό των περιπτώσεων, είναι συνήθως μια εξωλεμφαδενική κατάσταση με εντοπισμένους συμπαγείς όγκους που χαρακτηρίζονται από μονοκλωνικό πολλαπλασιασμό των Β κυττάρων με κακοήθεις κυτταρογενετικές ανωμαλίες και ανακατατάξεις του γονιδίου της ανοσοσφαιρίνης . Μελέτες σε καρδιακές μεταμοσχεύσεις δείχνουν ότι ο ρυθμός της ανευπλοειδίας DNA σε αυτούς τους όγκους είναι χαμηλότερος από εκείνο των λεμφωμάτων με τον ίδιο ιστολογικό βαθμό και ρυθμό πολλαπλασιασμού των κυττάρων που συμβαίνουν σε ανοσοεπαρκή άτομα . Αυτά τα ευρήματα είναι παρόμοια με εκείνα που βρέθηκαν  στα λεμφώματα που σχετίζονται με το AIDS.
Περισσότερο από το 50 τοις εκατό των ασθενών με  PTLD έχουν εξωλεμφαδενικές μάζες. Εμπλέκονται τα όργανα του στομάχου και του εντέρου, των πνευμόνων, του δέρματος, του ήπατος, του κεντρικού νευρικού συστήματος και του αλλομοσχεύματος. Πιο συγκεκριμένα, 20 έως 25 τοις εκατό έχουν νόσο του  κεντρικού νευρικού συστήματος, η οποία είναι σπάνια στο γενικό πληθυσμό και ένα παρόμοιο ποσοστό έχει διηθητικές βλάβες του αλλομοσχεύματος. Συμμετοχή του αλλομοσχεύματος, μπορεί να οδηγήσει σε δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής, καρδιακής και αναπνευστικής ανεπάρκειας.
Οι μετα-μεταμοσχευτικοί λεμφοϋπερπλαστικοί όγκοι που δεν συνδέονται άμεσα με τον EBV φαίνεται να διαφέρουν κλινικά από αυτούς με EBV που σχετίζονται με όγκους. Σε μία μελέτη, εξετάστηκαν η κλινική εικόνα και η επιβίωση σε 11 λήπτες με λεμφώματα Β-κυττάρων που δεν οφειλόταν σε EBV και συγκρίθηκαν με εκείνα σε 21 ασθενείς με EBV λεμφώματα. Όγκοι που δεν οφείλονται σε EBV παρουσιάζονται πολύ αργότερα (2324 έναντι 546 ημερών), γεγονός που υποδηλώνει ότι η συχνότητά τους μπορεί να αυξηθεί με το χρόνο και ήταν πολύ πιο ισχυρή (μέση επιβίωση 1 έναντι 37 μήνες).

Επίπτωση

Η συνολική επίπτωση των λεμφοϋπερπλαστικών νόσων είναι περίπου 1 τοις εκατό, 30 έως 50 φορές υψηλότερη από ό, τι στο γενικό πληθυσμό, με τάση για αυξημένη συχνότητα. Ο κίνδυνος PTLD είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς με πιο έντονη ανοσοκαταστολή.
Αυτό εξηγεί ίσως μερικώς τη μεταβλητότητα στη συχνότητα εμφάνισης της PTLD σε διαφορετικούς τύπους των μεταμοσχεύσεων. Η συχνότητα κυμαίνεται από 1 έως 2 τοις εκατό σε μεταμοσχεύσεις ήπατος, 1 με 3 τοις εκατό σε ασθενείς με νεφρική μεταμόσχευση, από 2 έως 6 τοις εκατό σε μεταμόσχευση καρδιάς, 2 έως 9 τοις εκατό σε μεταμοσχεύσεις πνευμόνων και  11 έως 33 τοις εκατό σε εντερική ή πολυοργανική μεταμόσχευση.

Παράγοντες κινδύνου

Οι κύριοι παράγοντες κινδύνου όταν αναπτύσσεται μια  λεμφοϋπερπλαστική μετα-μεταμοσχευτική διαταραχή είναι ο βαθμός της ανοσοκαταστολής και το   φορτίο EBV του παραλήπτη. Πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου είναι ο χρόνος μετά τη μεταμόσχευση, η ηλικία του αποδέκτη και  η εθνικότητα.

-Βαθμός ανοσοκαταστολής

 Μολονότι ο ρόλος του ανοσοκατασταλτικού παράγοντα σε κάθε άτομο είναι ασαφής, ο βαθμός της συνολικής ανοσοκαταστολής αποτελεί βασικό προσδιοριστικό παράγοντα της ανάπτυξης μιας λεμφοϋπερπλαστικής διαταραχής. Η  ανοσοκαταστολή, τουλάχιστον εν μέρει, δρα αλλοιώνοντας την μέσω EBV-ειδικών κυττάρων Τ ανοσία.Τα  EBV-μολυσμένα κύτταρα  θεωρείται ότι ελέγχονται από τα  κυτταροτοξικά Τ κύτταρα, με αποτέλεσμα να διαταράσσεται  η ισορροπία μεταξύ κυτταρικής διαίρεσης και του θανάτου των  EBV- Β κυττάρων. Η  διαταραχή της λειτουργίας των κυττάρων ευνοεί  την προώθηση της ανάπτυξης των PTLD.
Ασθενείς με μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο PTLD ειδικά αυτοί που υποβάλλονται σε μεγάλο βαθμό ανοσοκαταστολής και σ’ αυτούς  που είναι εκτεθειμένοι σε ορισμένα είδη ανοσοκατασταλτικής θεραπείας  ή που έχουν υποστεί παρατεταμένη έκθεση σε υψηλές δόσεις του tacrolimus, καθώς επίσης και παιδιά αποδέκτες. Σε μία αναδρομική μελέτη με πάνω από 100.000 παραλήπτες νεφρικού μοσχεύματος, για παράδειγμα, η αναλογία εμφάνισης PTLD, σε σύγκριση με τους μη μεταμοσχευμένους, ήταν 21,5/4,9,/29,0/21,6, και 7,8 όταν αντίστοιχα τους χορηγήθηκε θεραπεία επαγωγής με OKT3, ATG, ATGAM ®, Thymoglobulin ®, και  ανταγωνιστές των υποδοχέων ιντερλευκίνης-2.

Το Alemtuzumab (Campath 1H) είναι ένα αντι-CD52 αντίσωμα που έχει εγκριθεί για τη θεραπεία του χρόνιου λεμφοκυτταρικού λεμφώματος και εξαντλεί τόσο τα Τ όσο και τα Β κύτταρα  έχει χρησιμοποιηθεί  στη μεταμόσχευση. Αν και ο αριθμός των ασθενών είναι σχετικά μικρός και η διάρκεια της παρακολούθησης είναι σχετικά μικρή, μια ανάλυση της μελέτης έδειξε ότι δεν συσχετίστηκε με τόσο υψηλό ποσοστό PTLD όσο άλλα.
Η υπόθεση ότι η αυξημένη ανοσοκαταστολή αυξάνει τον κίνδυνο κακοήθειας έχει αμφισβητηθεί από τα αποτελέσματα  δύο κλινικών μελετών. Δύο νεότεροι παράγοντες, το belatacept (ένα αντι-CTLA4 αντίσωμα) και το efalizumab (ένα αντι-λεμφοκυτταρικό αντιγόνου-1 αντίσωμα), αυξάνουν την πιθανότητα PTLD παρά το γεγονός ότι είναι σχετικά αναποτελεσματικά στην πρόληψη απόρριψης.
Όσον αφορά το OKT3 που χρησιμοποιείται για την επαγωγή σε ασθενείς που πρόκειται να μεταμοσχευθούν, τόσο η δόση και η διάρκεια της θεραπείας είναι σημαντικές. Σε μία μελέτη με λήπτες καρδιακών μοσχευμάτων, για παράδειγμα, η συχνότητα εμφάνισης λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών ήταν 11 τοις εκατό σε εκείνους που έλαβαν OKT3 για την επαγωγή και 36 τοις εκατό (5 από 14) σε ασθενείς που έλαβαν περισσότερο από 75 mg OKT3. Για τους λόγους αυτούς, το OKT3 επί του παρόντος δεν χρησιμοποιείται πολύ συχνά για τη θεραπεία επαγωγής. Η σημασία της ανοσοκαταστολής φαίνεται και σε μια μελέτη με περισσότερους από 50.000 ασθενείς με μεταμοσχεύσεις νεφρού και καρδιάς από τα κέντρα στην Ευρώπη και τη Βόρεια Αμερική. Οι παρατηρήσεις είναι σημαντικές: Η συχνότητα εμφάνισης των PTLD ήταν υψηλότερη κατά το πρώτο έτος, τη στιγμή της πιο έντονης ανοσοκαταστολής και μειώθηκαν κατά περίπου 80 τοις εκατό, στη συνέχεια.

Παρόμοιες παρατηρήσεις έγιναν και σε άλλες μελέτες. Η συχνότητα εμφάνισης PTLD ήταν πολύ μεγαλύτερη σε λήπτες μοσχεύματος καρδιάς στους οποίους ο μεγαλύτερος βαθμός ανοσοκαταστολής είναι απαραίτητος λόγω του μεγαλύτερου κινδύνου για απόρριψη του μοσχεύματος. Μεταξύ των ασθενών που ανέπτυξαν PTLD, σε νεφρική μεταμόσχευση ήταν πολύ πιο πιθανό να αναπτύξουν νεφρικό λέμφωμα (14,2 έναντι 0,7 τοις εκατό σε λήπτες μοσχευμάτων καρδιάς), ενώ στη μεταμόσχευση καρδιάς ήταν πιο πιθανό να αναπτύξουν λέμφωμα στην καρδιά ή τους πνεύμονες κυρίως (17,9 έναντι 6,8 τοις εκατό σε ασθενείς με νεφρική μεταμόσχευση). Σε άλλη μελέτη με  εννέα λήπτες πνεύμονος με PTLD, σε οκτώ από αυτούς απομονώθηκε ενδοθωρακική νόσος. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι η τοπική ανοσολογική αντίδραση κατά του μοσχεύματος μπορεί να είναι ένας από τους παράγοντες που οδηγεί σε κακοήθη εξαλλαγή.
Πρόσθετες πληροφορίες για τον κίνδυνο PTLD και την ανοσοκαταστολή, δόθηκε από μια μελέτη του με πάνω από 41.000 αποδέκτες  νεκρού δότη νεφρικού μοσχεύματος. Η θεραπεία εφόδου, με πολυκλωνικά όπου συμπεριλήφθησαν  και μονοκλωνικά αντισώματα, συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο  για PTLD (Σχετικός κίνδυνος  1.78). Όσον αφορά το tacrolimus έναντι της κυκλοσπορίνης στη θεραπεία συντήρησης, αλλά χωρίς θεραπεία επαγωγής, ο κίνδυνος PTLD ήταν σημαντικά υψηλότερος σε αυτούς που χορηγείτο tacrolimus (Σχετικός κίνδυνος   2.03). Αν είχε δοθεί θεραπεία επαγωγής, υπήρχε ένας όχι και τόσο σημαντικά αυξημένος κίνδυνος με tacrolimus.
Συγκριτικά, η χρήση της  mycophenolate mofetil δεν μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο. Αυτό φάνηκε σε μια μελέτη, χρησιμοποιώντας μια αντίστοιχη πολυπαραγοντική ανάλυση με τον οποία ο κίνδυνος για PTLD ήταν παρόμοιος σε λήπτες μοσχεύματος νεφρού που έλαβαν θεραπεία με τριπλή ανοσοκατασταλτική θεραπεία με ή χωρίς μυκοφαινολάτη.

-EBV ορού

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος PTLD μεταξύ EBV-αρνητικών ασθενών που είναι αποδέκτες  θετικών EBV δοτών οργάνων. Για παράδειγμα, οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη της PTLD αξιολογήθηκαν σε μια μελέτη με 381 μοσχεύματα  ενηλίκων όχι νεφρικών στη Mayo Clinic. Λόγω του ότι δεν χρησιμοποίησαν OKT3 και  λόγω της CMV ασυμβατότητας του ορού  (δηλαδή, αρνητικός αποδέκτης και θετικός δότης), το ποσοστό επίπτωσης της PTLD για EBV-οροαρνητικούς παραλήπτες ήταν 24 φορές μεγαλύτερο από αυτό των EBV-οροθετικών αποδεκτών. Αυτοί οι ασθενείς, δεν είχαν ανοσία στον EBV και αποκτήθηκε μετά την μεταμόσχευση συνήθως από τον δότη (περίπου το 85 τοις εκατό των  δοτών ήταν EBV θετικοί). Παρόμοιες παρατηρήσεις έγιναν και σε άλλες μελέτες. Ως παράδειγμα, κατά την πολυπαραγοντική ανάλυση μιας αναδρομικής μελέτης σε 276 παιδιατρικούς λήπτες μοσχεύματος νεφρού, ως παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη PTLD είναι η EBV θετικότητα του δότη, η EBV αρνητικότητα του λήπτη  (σχετική επικινδυνότητα, 7,7, 95% CI 1.6-35.9) και η ηλικία μικρότερη των πέντε ετών (σχετική επικινδυνότητα 3,2 , 95% CI 1.1-9.6).

-Άλλοι παράγοντες κινδύνου

Κάποιοι επιπλέον παράγοντες κινδύνου για PTLD είναι το ιστορικό προμεταμοσχευτικής  κακοήθειας και οι λιγότερες HLA συμβατότητες. Σε μια αναδρομική μελέτη με πάνω από 25.000 ασθενείς, για παράδειγμα, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σε ιστορικό προμεταμοσχευτικής κακοήθειας (αναλογία κινδύνου (HR) 3,54), και σε λιγότερες HLA συμβατότητες (HR 1.32), σε νεώτερη ηλικία (HR 1.91), και σε θεραπεία από ATG (HR 1,55). Ωστόσο, οι ειδικές τοπικές HLA αναντιστοιχίες μπορούν να θέσουν σε μεγαλύτερο κίνδυνο. Σε μία μελέτη με 1013 λήπτες μοσχεύματος νεφρού, μία αναντιστοιχία σε HLA-B σχετίστηκε με αναλογία κινδύνου  1,4 και δύο HLA-B αναντιστοιχίες με αναλογία κινδύνου 5.1 για PTLD. Αναντιστοιχίες στο HLA-A και HLA-DR δεν συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με αυξημένο δείκτη επικινδυνότητας.
Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, οι  PTLD μπορεί να είναι πιο συχνές σε παιδιά. Αυτό οφείλεται ίσως στο ότι ένα υψηλότερο ποσοστό είναι EBV-οροαρνητικά πριν από τη μεταμόσχευση.
Ο κίνδυνος PTLD επίσης ποικίλλει ανάλογα με το χρόνο που περνάει μετά τη μεταμόσχευση. Αυτό φάνηκε σε μια αναδρομική μελέτη με σχεδόν 90.000 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε νεφρική μεταμόσχευση και παρακολουθήθηκαν  για μια περίοδο 10 ετών. Από αυτούς 357 περιπτώσεις λεμφώματος παρουσιάστηκαν στους μεταμοσχευμένους. Η  πρώτη μετά τη μεταμόσχευση χρονιά συνδέθηκε με  υψηλότερο κίνδυνο για λέμφωμα. Ο αυξημένος κίνδυνος παρατηρήθηκε στους ασθενείς κάτω των 25 ετών και στους Καυκάσιους.
Ο συνδυασμός των παραγόντων αυτών κινδύνου αυξάνει σημαντικά το συνολικό κίνδυνο για PTLD. Στη μελέτη της Mayo Clinic, για παράδειγμα, η θεραπεία με OKT3 για την απόρριψη και την CMV ασυμβατότητα (δηλαδή, ένα αρνητικός αποδέκτης και ένας θετικός δότης) αύξησε τον κίνδυνο τέσσερις έως έξι φορές  σε EBV-οροαρνητικούς αποδέκτες . Η παρουσία και των τριών αυτών παραγόντων κινδύνου αύξησε το ποσοστό επίπτωσης των θανατηφόρων και / ή του ΚΝΣ PTLD με συντελεστή 654, σε σύγκριση με ασθενείς που απουσίαζαν και οι τρεις παράγοντες.

Βιβλιογραφία

1. Jamali FR, Otrock ZK, Soweid AM, et al. An overview of the pathogenesis and natural history of post-transplant T-cell lymphoma (corrected and republished article originally printed in Leukemia & Lymphoma, June 2007; 48(6): 1237 - 1241). Leuk Lymphoma 2007; 48:1780. 
2. Kotton CN, Fishman JA. Viral infection in the renal transplant recipient. J Am Soc Nephrol 2005; 16:1758.
3. Hjelle B, Evans-Holm M, Yen TS, et al. A poorly differentiated lymphoma of donor origin in a renal allograft recipient. Transplantation 1989; 47:945. 
4. Cheung AN, Chan AC, Chung LP, et al. Post-transplantation lymphoproliferative disorder of donor origin in a sex-mismatched renal allograft as proven by chromosome in situ hybridization. Mod Pathol 1998; 11:99.
5. Nalesnik MA, Jaffe R, Starzl TE, et al. The pathology of posttransplant lymphoproliferative disorders occurring in the setting of cyclosporine A-prednisone immunosuppression. Am J Pathol 1988; 133:173.
6. Capello D, Cerri M, Muti G, et al. Molecular histogenesis of posttransplantation lymphoproliferative disorders. Blood 2003; 102:3775.
7. Kowal-Vern A, Swinnen LJ, Shankey V, et al. Flow and image cytometric DNA analysis of postcardiac transplant lymphomas. Mod Pathol 1994; 7:332.
8. Penn I, Porat G. Central nervous system lymphomas in organ allograft recipients. Transplantation 1995; 59:240.
9. Rappaport DC, Chamberlain DW, Shepherd FA, Hutcheon MA. Lymphoproliferative disorders after lung transplantation: imaging features. Radiology 1998; 206:519.
10.  Eisen HJ, Hicks D, Kant JA, et al. Diagnosis of posttransplantation lymphoproliferative disorder by endomyocardial biopsy in a cardiac allograft recipient. J Heart Lung Transplant 1994; 13:241.
11. Hanto DW, Frizzera G, Gajl-Peczalska KJ, Simmons RL. Epstein-Barr virus, immunodeficiency, and B cell lymphoproliferation. Transplantation 1985; 39:461.
12. Randhawa PS, Yousem SA, Paradis IL, et al. The clinical spectrum, pathology, and clonal analysis of Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders in heart-lung transplant recipients. Am J Clin Pathol 1989; 92:177.
13. Kew CE 2nd, Lopez-Ben R, Smith JK, et al. Postransplant lymphoproliferative disorder localized near the allograft in renal transplantation. Transplantation 2000; 69:809.
14. Dotti G, Fiocchi R, Motta T, et al. Epstein-Barr virus-negative lymphoproliferate disorders in long-term survivors after heart, kidney, and liver transplant. Transplantation 2000; 69:827
15. Dotti G, Fiocchi R, Motta T, et al. Lymphomas occurring late after solid-organ transplantation: influence of treatment on the clinical outcome. Transplantation 2002; 74:1095.
16. Andreone P, Gramenzi A, Lorenzini S, et al. Posttransplantation lymphoproliferative disorders. Arch Intern Med 2003; 163:1997.
17. Caillard S, Lelong C, Pessione F, et al. Post-transplant lymphoproliferative disorders occurring after renal transplantation in adults: report of 230 cases from the French Registry. Am J Transplant 2006; 6:2735.
18. Walker RC, Paya CV, Marshall WF, et al. Pretransplantation seronegative Epstein-Barr virus status is the primary risk factor for posttransplantation lymphoproliferative disorder in adult heart, lung, and other solid organ transplantations. J Heart Lung Transplant 1995; 14:214.
19. Penn I. Posttransplantation de novo tumors in liver allograft recipients. Liver Transpl Surg 1996; 2:52.
20.  Opelz G, Henderson R. Incidence of non-Hodgkin lymphoma in kidney and heart transplant recipients. Lancet 1993; 342:1514.
21. Cockfield SM, Preiksaitis JK, Jewell LD, Parfrey NA. Post-transplant lymphoproliferative disorder in renal allograft recipients. Clinical experience and risk factor analysis in a single center. Transplantation 1993; 56:88.
22.  Faull RJ, Hollett P, McDonald SP. Lymphoproliferative disease after renal transplantation in Australia and New Zealand. Transplantation 2005; 80:193.
23.  Armitage JM, Kormos RL, Stuart RS, et al. Posttransplant lymphoproliferative disease in thoracic organ transplant patients: ten years of cyclosporine-based immunosuppression. J Heart Lung Transplant 1991; 10:877.
24. Swinnen LJ, Costanzo-Nordin MR, Fisher SG, et al. Increased incidence of lymphoproliferative disorder after immunosuppression with the monoclonal antibody OKT3 in cardiac-transplant recipients. N Engl J Med 1990; 323:1723.
25.  Aris RM, Maia DM, Neuringer IP, et al. Post-transplantation lymphoproliferative disorder in the Epstein-Barr virus-naïve lung transplant recipient. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1712.
26. Levine SM, Angel L, Anzueto A, et al. A low incidence of posttransplant lymphoproliferative disorder in 109 lung transplant recipients. Chest 1999; 116:1273.
27. Cockfield SM. Identifying the patient at risk for post-transplant lymphoproliferative disorder. Transpl Infect Dis 2001; 3:70.
28. Smith JM, Rudser K, Gillen D, et al. Risk of lymphoma after renal transplantation varies with time: an analysis of the United States Renal Data System. Transplantation 2006; 81:175.
29. Penn, I (Ed). Immunosuppression and lymphoproliferative disorders. PRO/COM, University of Cincinnati Medical Center, 1992.
30.  McDonald RA, Smith JM, Ho M, et al. Incidence of PTLD in pediatric renal transplant recipients receiving basiliximab, calcineurin inhibitor, sirolimus and steroids. Am J Transplant 2008; 8:984.
31.  Lucas KG, Small TN, Heller G, et al. The development of cellular immunity to Epstein-Barr virus after allogeneic bone marrow transplantation. Blood 1996; 87:2594.
32.  Bustami RT, Ojo AO, Wolfe RA, et al. Immunosuppression and the risk of post-transplant malignancy among cadaveric first kidney transplant recipients. Am J Transplant 2004; 4:87.
33. Opelz G, Döhler B. Lymphomas after solid organ transplantation: a collaborative transplant study report. Am J Transplant 2004; 4:222.
34. Opelz G, Naujokat C, Daniel V, et al. Disassociation between risk of graft loss and risk of non-Hodgkin lymphoma with induction agents in renal transplant recipients. Transplantation 2006; 81:1227.
35. Shapiro R, Scantlebury VP, Jordan ML, et al. FK506 in pediatric kidney transplantation--primary and rescue experience. Pediatr Nephrol 1995; 9 Suppl:S43.
36. Dharnidharka VR, Sullivan EK, Stablein DM, et al. Risk factors for posttransplant lymphoproliferative disorder (PTLD) in pediatric kidney transplantation: a report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS). Transplantation 2001; 71:1065.
37. Dharnidharka VR, Ho PL, Stablein DM, et al. Mycophenolate, tacrolimus and post-transplant lymphoproliferative disorder: a report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study. Pediatr Transplant 2002; 6:396.
38.  Kirk AD, Cherikh WS, Ring M, et al. Dissociation of depletional induction and posttransplant lymphoproliferative disease in kidney recipients treated with alemtuzumab. Am J Transplant 2007; 7:2619.
39. Vincenti F, Larsen C, Durrbach A, et al. Costimulation blockade with belatacept in renal transplantation. N Engl J Med 2005; 353:770.
40. Vincenti F, Mendez R, Pescovitz M, et al. A phase I/II randomized open-label multicenter trial of efalizumab, a humanized anti-CD11a, anti-LFA-1 in renal transplantation. Am J Transplant 2007; 7:1770.
41. Durrbach, A, Pestana, JM, Pearson, T, et al. A Phase III Study of Belatacept Versus Cyclosporine in Kidney Transplants from Extended Criteria Donors (BENEFIT-EXT Study). Am J Transpl 2010; 10:547.
42. Funch DP, Ko HH, Travasso J, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorder among renal transplant patients in relation to the use of mycophenolate mofetil. Transplantation 2005; 80:1174.
43. Walker RC, Marshall WF, Strickler JG, et al. Pretransplantation assessment of the risk of lymphoproliferative disorder. Clin Infect Dis 1995; 20:1346.
44. Shahinian VB, Muirhead N, Jevnikar AM, et al. Epstein-Barr virus seronegativity is a risk factor for late-onset posttransplant lymphoroliferative disorder in adult renal allograft recipients. Transplantation 2003; 75:851. 
45. Faull RJ, Hollett P, McDonald SP. Lymphoproliferative disease after renal transplantation in Australia and New Zealand. Transplantation 2005; 80:193. 
46. Armitage JM, Kormos RL, Stuart RS, et al. Posttransplant lymphoproliferative disease in thoracic organ transplant patients: ten years of cyclosporine-based immunosuppression. J Heart Lung Transplant 1991; 10:877. 
47. Swinnen LJ, Costanzo-Nordin MR, Fisher SG, et al. Increased incidence of lymphoproliferative disorder after immunosuppression with the monoclonal antibody OKT3 in cardiac-transplant recipients. N Engl J Med 1990; 323:1723. 
48. Aris RM, Maia DM, Neuringer IP, et al. Post-transplantation lymphoproliferative disorder in the Epstein-Barr virus-naïve lung transplant recipient. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1712.
49.