Χρόνια μυελογενής λευχαιμία

Xρωμόσωμα Φιλαδέλφεια

Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία αποτελεί τη συχνότερη μορφή μυελοϋπερπλαστικής διαταραχής με ετήσια επίπτωση 1,5/100.000 κατοίκους.   

Αποτελεί την πρώτη νεοπλασία για την οποία βρέθηκε αποτελεσματική στοχευμένη θεραπεία (Gleevec). H θεραπεία αυτή βελτίωσε την επιβίωση των ασθενών και αποτέλεσε το πρώτο από μια σειρά μοριακών φαρμάκων. Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία (ΧΜΛ) είναι μια αργά εξελισσόμενη νόσος του αίματος και του μυελού των οστών.

Συνήθως εμφανίζεται μετά τη μέση ηλικία (20% των λευχαιμιών ενηλίκων) και παρατηρείται σπάνια σε παιδιά.

Η αιτιολογία της είναι άγνωστη αν και η έκθεση στην ακτινοβολία είναι ένας γνωστός αιτιολογικός παράγοντας.

Φυσιολογικά ο μυελός των οστών παράγει τα βλαστικά κύτταρα (ανώριμα κύτταρα) που αναπτύσσονται σε ώριμα κύτταρα με την πάροδο του χρόνου. Τα βλαστικά κύτταρα του αίματος εξελίσσονται σε  μυελοειδή βλαστοκύτταρα και λεμφοειδή βλαστοκυττάρα. 

Τα λεμφοειδή βλαστοκύτταρα εξελίσσονται σε  λεμφοβλάστες και στη συνέχεια σε λεμφοκύτταρα, τα  Β-λεμφοκύτταρα, σε Τ- λεμφοκύτταρα και σε κύτταρα φυσικούς φονείς. 

Τα μυελοειδή αρχέγονα κύτταρα εξελίσσονται σε έναν από τους τρεις τύπους ώριμων κυττάρων του αίματος: 
Τα ερυθρά αιμοσφαίρια μεταφέρουν οξυγόνο και άλλα υλικά σε όλους τους ιστούς του σώματος. Τα αιμοπετάλια βοηθούν στην πρόληψη της αιμορραγίας με την πρόκληση σχηματισμού θρόμβων.  Τα κοκκιοκύτταρα (λευκά αιμοσφαίρια) τα ουδετερόφιλα, τα ηωσινόφιλα και τα βασεόφιλα που κυρίως καταπολεμούν λοιμώξεις και τις ασθένειες.

Στη ΧΜΛ, πάρα πολλά  βλαστικά κύτταρα του αίματος εξελίσσονται σε  κοκκιοκύτταρα . Αυτά τα κοκκιοκύτταρα είναι ανώμαλα και δεν θα γίνουν υγιή λευκά αιμοσφαίρια και ονομάζονται λευχαιμικά κύτταρα. Τα λευχαιμικά κύτταρα μπορούν να συσσωρεύονται στο μυελό των οστών στο αίμα και έτσι υπάρχει λιγότερος χώρος για τα υγιή λευκά αιμοσφαίρια, ερυθρά αιμοσφαίρια και αιμοπετάλια. Αυτό οδηγεί σε, μόλυνση, αναιμία ή αιμορραγία.

Πιθανά συμπτώματα της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας περιλαμβάνουν την κόπωση, τις νυχτερινές εφιδρώσεις και τον πυρετό.

Οι περισσότεροι άνθρωποι με χρόνια μυελογενή λευχαιμία έχουν μια γονιδιακή μετάλλαξη (αλλαγή) που ονομάζεται χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια.

Κάθε κύτταρο στο σώμα περιέχει DNA ( γενετικό υλικό) που καθορίζει το πώς το κύτταρο μοιάζει και συμπεριφέρεται. Το DNA περιέχεται μέσα σε χρωμοσώματα. Στη ΧΜΛ, μέρος του DNA  από ένα χρωμόσωμα μετακινείται σε άλλο χρωμόσωμα t(9;22). Το παραγώμενο γονίδιο κωδικοποιεί μια χιμαιρική πρωτεΐνη  ιδιότητα τυροσινικής κινάσης. Η  BCR-ABL πρωτεΐνη διεγείρει τον πολλαπλασσιασμό και αυξάνει την επιβίωση των κυττάρων της λευχαιμίας.Η αλλαγή αυτή ονομάζεται χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας. Σε 1-2% των ΧΜΛ το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας είναι αρνητικό και είναι άτυπη η ΧΜΛ.  Το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας δεν περνά από το γονέα στο παιδί.

Οι ακόλουθες δοκιμές και οι διαδικασίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη διάγνωση της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας:

-Φυσική εξέταση και ιατρικό ιστορικό.

- Γενική εξέταση αίματος (CBC): Ο αριθμός των ερυθρών αιμοσφαιρίων, λευκών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων, ποσό της αιμοσφαιρίνης, ερυθρά αιμοσφαίρια.

-Βιοχημικά αίματος.

-Κυτταρογενετική ανάλυση: Αλλαγές στα χρωμοσώματα, χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας.

-Οστεομυελική βιοψία και έλεγχος στο  μικροσκόπιο για μη φυσιολογικά κύτταρα.

Η πρόγνωση και οι επιλογές θεραπείας εξαρτώνται από τα ακόλουθα:

·         Την ηλικία του ασθενούς.

·         Τη φάση της ΧΜΛ.

·         Το ποσό των βλαστοκυττάρων στο αίμα ή το μυελό των οστών.

·         Το μέγεθος του σπλήνα κατά τη διάγνωση .

·         Τη γενική υγεία του ασθενούς.

Σύντομη αναφορά στη θεραπεία της ΧΜΛ  (BCR-ABL–θετικό ή/και Ph+)

Παρακολούθηση ασθενών με ΧΜΛ σύμφωνα με το European Leukemia Net (ELN Guidelines, 2009)

Αιματολογικός έλεγχος

Κάθε 15 ημέρες μέχρι CHR  Κάθε 3 μήνες στη συνέχεια

Κυτταρογενετικός έλεγχος

Στους 3 μήνες 

Στους 6 μήνες

Κάθε 6 μήνες μέχρι CCyR

Κάθε 12 μήνες στη συνέχεια

Μοριακός έλεγχος 

Κάθε 3 μήνες μέχρι επιβεβαιώσεως MMR  

Τουλάχιστον κάθε 6 μήνες στη συνέχεια

Έλεγχος μεταλλάξεων

Σε περιπτώσεις υποβέλτιστης ανταπόκρισης ή αστοχίας

CHR: Πλήρης Αιματολογική Ανταπόκριση; CCyR: Πλήρης Κυτταρογενετική Ανταπόκριση; MMR: Μείζων Μοριακή Ανταπόκριση. 

Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία έχει 3 φάσεις

-Χρόνια φάση

-Επιταχυνόμενη φάση

-Βλαστική φάση

Είναι σημαντικό να γνωρίζουμε τη φάση, προκειμένου να σχεδιαστεί η θεραπεία. Οι ακόλουθες δοκιμές και οι διαδικασίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να ανακαλύψει τη φάση:

Χρόνια φάση

Στη χρόνια φάση ΧΜΛ , λιγότερο από το 10% των κυττάρων του αίματος και του μυελού των οστών είναι βλαστικά κύτταρα.

Επιταχυνόμενη φάση

Σε  επιταχυνόμενη φάση, το 10%-19% των κυττάρων του αίματος και του μυελού των οστών είναι βλαστικά κύτταρα.

Βλαστική φάση

Στην βλαστική φάση της ΧΜΛ περισσότερο από 20% είναι βλαστικά κύτταρα.

Η κόπωση, ο πυρετός και η διόγκωση σπληνός συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της βλαστικής φάσης και ονομάζεται βλαστική κρίση .

Χρόνια φάση

Χορηγούνται αναστολείς τυροσινικής κινάσης (Tyrosine Kinase Inhibitors, TKI):

Imatinib ή Nilotinib ή Dasatinib

Στις σπάνιες περιπτώσεις μη-ανοχής όλων των ΤΚΙs: Χορήγηση IFN/Peg-IFN  και

αλλογενής μεταμόσχευση αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων (Allogeneic Haemopoietic

Stem Cell Transplantation, Allo-HSCT).  

Allo-HSCT  προτείνεται και στις παρακάτω περιπτώσεις:

a) Διάγνωση σε Επιταχυνόμενη φάση ή Βλαστική εκτροπή,  αφού προηγηθεί χορήγηση

TKI. 9

b) Ανάπτυξη της μετάλλαξης T315Ι υπό TKIs.

c) Εξέλιξη σε Επιταχυνόμενη φάση ή Βλαστική εκτροπή υπό TKIs.

d) Αποτυχία της θεραπείας με 1ης και 2ης γενιάς ΤΚΙs.  

Στις παρακάτω περιπτώσεις,  βάσει των οποίων ορίζεται η αποτυχία της θεραπείας  1ηςγραμμής με imatinib, συνιστάται αλλαγή σε nilotinib ή dasatinib:

Μη-επίτευξη πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης στους 3 μήνες.

Μη-επίτευξη κυτταρογενετικής ανταπόκρισης στους 6 μήνες

Ελάσσων ή μη-επίτευξη    μερικής κυτταρογενετικής ανταπόκρισης στους 12  μήνες

(ph+>35%)

Μη-επίτευξη πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης στους 18 μήνες.

Κυτταρογεννητική ή αιματολογική υποτροπή οποτεδήποτε/ ή κλωνική εξέλιξη.

Επιταχυνόμενη φάση

Επί διάγνωσης σε Επιταχυνόμενη Φάση, imatinib ή nilotinib ή dasatinib

Μετά από χορήγηση imatinib Dasatinib ή Nilotinib 

Επί μη-ικανοποιητικής ανταποκρίσεως/ αποτυχίας Allo-HSCT

Βλαστική κρίση

a)  Εκτροπή σε οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ).

Θεραπεία ΟΛΛ + ΤΚΙs (η επιλογή στηρίζεται στον έλεγχο μεταλλάξεων) Allo-HSCT (εφόσον υπάρχει δυνατότητα) 

b)  Εκτροπή σε οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ).

Θεραπεία ΟΜΛ + ΤΚΙs (η επιλογή στηρίζεται στον έλεγχο μεταλλάξεων) Allo-HSCT (εφόσον υπάρχει δυνατότητα)

1.     Πρώιμη χρόνια φάση με διάγνωση μικρότερη των 12 μηνών. Χωρίς προηγούμενη λήψη INF-a. Imatinib mesylate (Gleevec) με δόση έναρξης 400mg/ημέρα 

 2.    Όψιμη χρόνια φάση με διάγνωση μεγαλύτερη των 12 μηνών. Με ή χωρίς προηγούμενη λήψη INF-a. Imatinib mesylate (Gleevec) με δόση έναρξης 400mg/ημέρα

                   3.     Επί αποτυχίας του Gleevec ακολουθούνται διάφορες στρατηγικές
Γενικά ιάφοροι τύποι θεραπείας είναι διαθέσιμες για ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία (ΧΜΛ). 

Στοχευμένη θεραπεία

Στοχευμένη θεραπεία είναι ένα είδος θεραπείας που χρησιμοποιεί φάρμακα ή άλλες ουσίες για τον εντοπισμό και την επίθεση ειδικά των καρκινικών κυττάρων χωρίς να βλάπτουν τα φυσιολογικά κύτταρα. Οι αναστολείς τυροσινοκινάσης είναι στοχευμένη θεραπεία με φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας.

Το imatinib mesylate , nilotinib  και dasatinib είναι αναστολείς τυροσίνης κινάσης που μπορεί να χρησιμοποιηθούν ως αρχική θεραπεία για τους πρόσφατα διαγνωσθέντες ασθενείς με χρόνια φάση ΧΜΛ..

Χημειοθεραπεία 

Η χημειοθεραπεία είναι μια αντικαρκινική θεραπεία που χρησιμοποιεί διάφορα φάρμακα για να σταματήσει την ανάπτυξη των καρκινικών  κυττάρων.  Η χημειοθεραπεία λαμβάνεται από το στόμα ή με ένεση σε μία φλέβα ή μυ, τα φάρμακα εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος και μπορεί να φθάσει στα καρκινικά κύτταρα σε όλο το σώμα ( συστηματική χημειοθεραπεία ). Όταν η χημειοθεραπεία τοποθετείται απευθείας στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό , σε ένα όργανο ή σε μια κοιλότητα  όπως η κοιλιά, τα φάρμακα επηρεάζουν κυρίως τα καρκινικά κύτταρα. ( περιφερειακή χημειοθεραπεία ). Ο τρόπος που η χημειοθεραπεία δίνεται εξαρτάται από τον τύπο και το στάδιο του καρκίνου που αντιμετωπίζεται.

Χρησιμοποιείται ο συνδυασμός των παρακάτω φαρμάκων:

A= Cytarabine (Ara-C) D= Daunorubicin Hydrochloride E= Etoposide

Βιολογική θεραπεία 

Βιολογική θεραπεία είναι μια θεραπεία που χρησιμοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα για να καταπολεμήσει τον καρκίνο. Οι ουσίες παράγονται από τον οργανισμό ή γίνονται σε ένα εργαστήριο και χρησιμοποιούνται για την ενίσχυση. Αυτό το είδος της θεραπείας του καρκίνου ονομάζεται ανοσοθεραπεία (ιντερφερόνη). 

Γενικά τα φάρμακα που έχουν έγκριση για τη ΧΜΛ είναι τα ακόλουθα:
Cyclophosphamide
Cytarabine
Dasatinib
Gleevec (Imatinib Mesylate)
Imatinib Mesylate
Nilotinib

Χημειοθεραπεία υψηλών δόσεων με μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων

Χημειοθεραπεία υψηλών δόσεων με μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων είναι μια μέθοδος με υψηλές δόσεις χημειοθεραπείας και αντικατάσταση των αιμοποιητικών κυττάρων  που καταστράφηκαν από τη θεραπεία του καρκίνου. Τα βλαστικά κύτταρα  απομακρύνονται από το αίμα ή το μυελό των οστών του ασθενούς ή του δότη και καταψύχονται και αποθηκεύονται. Μετά αφού η χημειοθεραπεία έχει ολοκληρωθεί, τα αποθηκευμένα βλαστικά κύτταρα αποψύχονται και να δίνονται πίσω στον ασθενή μέσω έγχυσης και εξελίσσονται σε κύτταρα του αίματος του σώματος.

Χειρουργική

Σπληνεκτομή για αφαίρεση σπλήνα .

Οι ασθενείς μπορεί να θελήσουν  να πάρουν μέρος σε μια κλινική δοκιμή.

Χρόνια Φάση Χρόνιας Μυελογενούς Λευχαιμίας

Η θεραπεία της χρόνιας φάσης της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας μπορεί να περιλαμβάνει τα ακόλουθα:

·         Στοχευμένη θεραπεία με έναν αναστολέα της τυροσινικής κινάσης .

·         Χημειοθεραπεία υψηλών δόσεων με δότη μεταμόσχευσης αρχέγονων κυττάρων .

·         Βιολογική θεραπεία ( ιντερφερόνη ) με ή χωρίς χημειοθεραπεία .

·         Χημειοθεραπεία.

·         Σπληνεκτομή .

·         Κλινική δοκιμή με χαμηλότερη δόσης χημειοθεραπείας με μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων δότη.

·         Κλινική δοκιμή μιας νέας θεραπείας.

Επιταχυνόμενη φάση Χρόνιας Μυελογενούς Λευχαιμίας

Η θεραπεία επιταχυνόμενης φάσης της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας μπορεί να περιλαμβάνει τα ακόλουθα:

·         Μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων .

·         Στοχευμένη θεραπεία με έναν αναστολέα της τυροσινικής κινάσης .

·         Βιολογική θεραπεία ( ιντερφερόνη ) με ή χωρίς χημειοθεραπεία .

·         Χημειοθεραπεία υψηλών δόσεων .

·         Χημειοθεραπεία.

·         Μετάγγιση  που είναι θεραπεία για να αντικαταστήσει τα ερυθρά αιμοσφαίρια , αιμοπετάλια , και μερικές φορές τα λευκά αιμοσφαίρια, για να ανακουφίσει τα συμπτώματα και να βελτιώσει την ποιότητας ζωής .

·         Κλινική δοκιμή μιας νέας θεραπείας.

Βλαστική φάση Χρόνια Μυελογενούς Λευχαιμίας

Η θεραπεία βλαστικής φάσης της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας μπορεί να περιλαμβάνει τα ακόλουθα:

·         Στοχευμένη θεραπεία με έναν αναστολέα της τυροσινικής κινάσης.

·         Χημειοθεραπεία με ένα ή περισσότερα φάρμακα.

·         Χημειοθεραπεία υψηλών δόσεων.

·         Δότη μεταμόσχευσης αρχέγονων κυττάρων.

·         Χημειοθεραπεία ως παρηγορητική θεραπεία για την ανακούφιση από τα συμπτώματα και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής.

·         Μια κλινική δοκιμή μιας νέας θεραπείας.

Υποτροπιάζουσα Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία

Η θεραπεία της υποτροπής χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας μπορεί να περιλαμβάνει τα ακόλουθα:

·         Στοχευμένη θεραπεία με έναν αναστολέα της τυροσινικής κινάσης .

·         Δότη μεταμόσχευσης αρχέγονων κυττάρων .

·         Δωρητή έγχυσης λεμφοκυττάρων.

·         Βιολογική θεραπεία (ιντερφερόνη).

·         Μια κλινική δοκιμή των νέων τύπων ή υψηλότερες δόσεις της στοχευμένης θεραπείας και δότη μεταμόσχευσης βλαστικών κυττάρων.

  ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

·         European Leukemia Net, JCO, 2009, http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml-/recommendations

·         NCCN MDS Guidelines Version 2.2011 (http://www.nccn.org/professionals/physician_gls-/PDF/cml.pdf) 10