Καρκίνος στομάχου και συμπληρωματική θεραπεία

Η θεραπεία του καρκίνου του στομάχου χρειάζεται κάτι παραπάνω από την χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία.

Γράφει η

ΣΑΒΒΟΥΛΑ ΜΑΛΛΙΟΥ

ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ – ΟΓΚΟΛΟΓΟΣ

Ο καρκίνος στομάχου παγκοσμίως είναι η 4η πιο συχνή κακοήθεια και η 2η αιτία θανάτου από καρκίνο.

CA Cancer J Clin 2005; 55:  10-33
CA Cancer J Clin 2005; 55:  75
Stewart:  World Cancer Reports IARC Press, Lyon 2003

Παρόλο που την περασμένη δεκαετία έγινε σημαντική πρόοδος στην θεραπεία του καρκίνου  του στομάχου, πολλές αβεβαιότητες  παραμένουν όσον αφορά το ρόλο της συμπληρωματικής θεραπείας  (χημειοθεραπεία ή ακτινοχημειοθεραπεία;)

Θα μπορούσαμε να πούμε ότι το χειρουργείο δεν είναι αρκετό σε κάποιες περιπτώσεις γαστρικού καρκίνου;

ΓΑΣΤΡΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ-ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Stage	TNM	% patients	5-years survival	10-years survival
Ia	T1N0M0	9	78 %	65%
Ib	T1N1M0	14	58%	42%
II	T1N2M0 T2N1M0 T3N0M0	20	34%	26%
IIIa	T2N2M0 T3N1M0 T4N1M0	23	20%	14%
IIIb	Any T> 3, any N>1, M0	8	8%	3%
IV	Any T, any N, M+	24	7%	5%

ΑΒΕΒΑΙΟΤΗΤΕΣ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΧΟΥ

- Προεγχειρητική ή μετεγχειρητική χημειοθεραπεία;

-Ποιο είναι το καλύτερο σχήμα χημειοθεραπείας;

-Ποιος είναι ο ρόλος της ακτινοθεραπείας;

-Υπάρχουν προγνωστικοί ή προβλεπτικοί δείκτες;

      -Μπορούμε να κάνουμε κάτι καλύτερο;

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Λαμβάνοντας υπόψη τα υψηλά ποσοστά τοπικοπεριοχικής υποτροπής μετά το χειρουργείο (40-65%) φαίνεται δελεαστική η πρόταση της περιοχικής ακτινοθεραπείας

Περιορισμοί υπάρχουν:

-οι κοιλιακές επιπλοκές μετά από ακτινοβολία

-ο προσδιορισμός των  κατάλληλων πεδίων ακτινοβόλησης

-και η εκτίμηση των υποψήφιων μέσω της PS και της διατροφικής κατάστασης

National Cancer Institute:

-τυχαιοποίηση 60 ασθενών μετά από χειρουργική θεραπευτική εξαίρεση να λάβουν ή όχι

- περιεγχειρητική ακτινοθεραπεία

-απέτυχε στο να δείξει οποιοδήποτε όφελος σε σχέση με την συμβατική θεραπεία στην συνολική επιβίωση

British Stomach Group:

- μελέτη που απέτυχε να δείξει όφελος από τη

-μετεγχειρητική ακτινοβολία

-ως τη μόνη θεραπεία αν και τοπικοπεριοχική υποτροπή μειώθηκε από το 27 στο 10.6%

Άρα μπορεί να έχει θέση για τη βελτίωση των ποσοστών τοπικοπεριοχικής υποτροπής σε ασθενείς με όγκους Τ3, με λεμφαδένες θετικούς ή θετικά χειρουργικά όρια;

Budach, Ann Oncol 1994; 5:  37S

ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Σχεδόν όλες οι μελέτες που χρησιμοποίησαν 5-FU σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες (doxorubicin, epirubicin, mitomycin, or cytarabine)

π.χ. FAM σαν adjuvant θεραπεία απέτυχαν να δείξουν κάποιο όφελος

Μια μετα-ανάλυση από 11 μελέτες από το 1980 που σύγκρινε την adjuvant χημειοθεραπεία μετά την εγχείρηση σε σχέση με την εγχείρηση μόνο κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η μετεγχειρητική χημειοθεραπεία μόνη δεν μπορεί να θεωρηθεί σαν standard

Hermans J, et al. Adjuvant therapy after curative resection for gastric cancer: metaanalysis of randomized trials. J Clin Oncol 1993;11:1441

Μετα-ανάλυση «Sacamoto et al» 1503 ασθενείς

• JCOG 8401
• JCOG 8801
• JCOG 9206-2
• NS AS-GC

UFT (Tegafur & Uracil oral)

#  OS σε D2 εκτομές

Τι γίνεται σε στάδια Ι & ΙΙ;

MacDonald, NEJM 2001; 345:  725

(ΣΤΑΔΙΟ ΙΒ-IV M0)

Το 85% των ασθενών αυτών είχαν μετάσταση στους εντερικούς λεμφαδένες

Παρέτεινε την μέση επιβίωση κατά 9 μήνες σε ασθενείς με εγχειρήσιμο όγκο στομάχου

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ (ΜΕΣΗ) ΣΤΑ 5 ΕΤΗ:

- Συνολική επιβίωση ΟS:

    Χειρουργείο μόνο - 27 months

    Χημειοακτινοθεραπεία - 36 months (p<0.005)

- Ελεύθερη νόσου επιβίωση DFS:

    Χειρουργείο μόνο – 19 months

    Χημειοακτινοθεραπεία – 30 months (p<0.001)

Η Mac Donald είναι η μελέτη που καθιέρωσε την μετεγχειρητική χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία ως standard θεραπεία στη Νότια Αμερική

  Το όφελος της συμπληρωματικής χημειοακτινοθεραπείας δεν διαφέρει όσον αφορά:

-Το στάδιο του όγκου

-Τις λεμφαδενικές μεταστάσεις

-Την θέση του όγκου εγγύς ή απόμακρη

-Το βαθμό της λεμφαδενικής επέκτασης D0 vs. D1 vs. D2

Αν και η adjuvant αυτή θεραπεία παρατείνει την συνολική επιβίωση 9 μήνες,

η μακρά επιβίωση παραμένει πάλι χαμηλή

Μελέτη   CALGB 80101

Προσδιορισμός της αποτελεσματικότητας του ECF σε σχέση με το 5FU στην συμπληρωματική θεραπεία

536 ασθενείς

Δείχνει μικρότερου βαθμού III/IV τοξικότητα στο σκέλος του ECF

ΤΩΝ ΦΡΟΝΙΜΩΝ ΤΑ ΠΑΙΔΙΑ ΠΡΙΝ ΠΕΙΝΑΣΟΥΝ ΜΑΓΕΙΡΕΥΟΥΝ

ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΕΠΙΧΕΙΡΗΜΑΤΑ  
Ο καρκίνος στομάχου συνήθως ανακαλύπτεται σε προχωρημένο στάδιο
Η θεραπεία είναι καλύτερα ανεκτή πριν το χειρουργείο  

Γίνεται πρώιμη αντιμετώπιση τυχόν μικρομεταστάσεων  

Διευκολύνει το χειρουργείο με την υποσταδιοποίηση
MAGIC trial: Cunningham D, Allum W, Stenning S et al. 
 N Engl J Med, 2006, 355, 11-20

Η μελέτη αυτή υποστηρίζει την χημειοθεραπεία και πριν το χειρουργείο

όχι μόνο γιατί συμβαίνει μια θεαματική υποσταδιοποίηση

σε ένα πολύ μεγάλο αριθμό ριζικών εκτομών , αλλά και γιατί υπάρχει ένα απόλυτο

πλεονέκτημα επιβίωσης 13% (σε αυτούς τους ασθενείς με ιστοπαθολογική ανταπόκριση) που είναι ένα από τα καλύτερα αποτελέσματα

503 ασθενείς

Συνδυασμός   3 προεγχειρητικοί (ECF) και 3 μετεγχειρητικοί (ECF) κύκλοι

Epirubicin 50mg/m², Cisplatin 60mg/m² ,

5-FU 200mg/m² σε συνεχή έγχυση

# εξαιρεσιμότητας, επιβίωσης και ελεύθερης νόσου επιβίωση  

Η MAGIC ήταν η πρώτη μελέτη νεοσυμπληρωματικής αγωγής που έδειξε όφελος PFS/OS

-Η παθολογοανατομική εξέταση έδειξε ότι υπήρξε υποσταδιοποίηση του πρωτοπαθούς όγκου

-Η χημειοθεραπεία ήταν καλώς ανεκτή

-Η πραγματική αξία της μεταγχειρητικής χημειοθεραπείας είναι άγνωστη

Η MAGIC είναι η μελέτη που καθιέρωσε την προεγχειρητική χημειοθεραπεία ως standard θεραπεία στη Μεγάλη Βρετανία

J.A Ajani et al: Institutional Trial of Preoperative Chemoradiotherapy in patients with Potentially Resectable Gastric Carcinoma, Journal of Clinical Oncology, vol. 22, No 14, 2004, pp 2771- 2780

Η στρατηγική 3 σταδίων με την προεγχειρητική χημειοθεραπεία επαγωγής με 5-FU, Leucovorin, Cisplatin, ακολουθούμενη από σύγχρονη ακτινοθεραπεία 45 Gy και χημειοθεραπεία με 5-FU οδήγησε σε χειρουργική εξαιρεσιμότητα 70%, pathCR 30% pathPR 24% με μέση επιβίωση τους 33.7 μήνες

Αυτοί που είχαν πλήρη ανταπόκριση είχαν πολύ μεγαλύτερη μέση επιβίωση 63,9 μήνες σε σχέση  με αυτούς που είχαν μερική 12,6 μήνες

Άρα αξίζει να συγκριθεί με την μετεγχειρητική συμπληρωματική θεραπεία;

ΑΚΟΛΟΥΘΟΥΝ ΚΑΙ ΑΛΛΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ

-CRITICS STUDY

-Ακόλουθη μελέτη της Magic:

Η Magic B

1100 ασθενείς εξαιρέσιμου γαστρικού καρκίνου ή καρκίνου γαστροοισοφαγικής συμβολής

 σχεδιάστηκε για να συγκρίνει

ECX προεγχειρητικά

με το ECX +bevacizumab προεγχειρητικά

Πολλές άλλες μελέτες είναι σε εξέλιξη….

FFCD 9703 (Ychou ASCO 2006)

      - 224 patients à χειρουργείο ±  5-FU/platine neoadjuvant

      - # DFS, καλή ανεκτικότητα, ; OS,;FP  
      GOIM (De Vita ASCO 2006)

      - 269 patients à χειρουργείο ± ELFE neoadjuvant

      - Προκατακτική ανάλυση: Δεν υπάρχει διαφορά στην OS ή στο DFS

JCOG 0001 (Tsuburaya at ASCO –GI 2005)

      - 55 patients à χειρουργείο ± irinotecan /cisplatin neoadjuvant

      - Πρώιμο τέλος μελέτης λόγω 3 τοξικών θανάτων

Μελέτη σε εξέλιξη  «Chun et al» ASCO Abstract 4030

Neoadjuvant DC

(RR 64%, $ τοξικότητα, παρόμοιο 2ετές OS)

Μελέτη φάσεως II για τοπικά προχωρημένο χειρουργήσιμο καρκίνο του στομάχου

    Arm A: Neoadjuvant DC -> surgery

Arm B: adjuvant surgery -> DC

•    Στη Μεγάλη Βρετανία

 προεγχειρητική χημειοθεραπεία

• Στη Νότια Αμερική

 μετεγχειρητική χημειοακτινοθεραπεία

Ενδοπεριτοναϊκή adjuvant θεραπεία

Επειδή το σημείο της χειρουργικής εξαίρεσης είναι το πιο συχνό σημείο υποτροπής μερικά κέντρα τη συστήνουν

Περιεγχειρητικά

με ενδοπεριτοναϊκή έγχυση 50 mg mitomycin

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν καλώς ανεκτές

Επειδή τα σημεία της χειρουργικής εξαίρεσης είναι το πιο συχνό σημείο υποτροπής μερικά κέντρα τη συστήνουν

Μετεγχειρητικά

με ενδοπεριτοναϊκή έγχυση cisplatin & 5-FU ακολουθούμενη από συστηματική χημειοθεραπεία με 5-FU ή 5-FU & mitomycin

Ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ουδετεροπενία και αργότερα συμφυτική περιτονίτιδα

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 

-Το χειρουργείο μόνο δεν αποτελεί standard της θεραπείας

-Μετεγχειρητική ΑΚΘ/ΧΜΘ βελτιώνει λίγο την επιβίωση

            standard θεραπείας στην Αμερική

-Προεγχειρητικά ECF βελτιώνει λίγο την επιβίωση

            standard θεραπείας στην Αγγλία      

-Μελλοντικές μελέτες

            a) Neoadjuvant ΧΜΘ and adjuvant ΑΚΘ & ΧΜΘ

            b) Νέοι παράγοντες: CPT-11, oxaliplatin, taxanes, στοχευμένη θεραπεία

            c) Προσδιορισμός της ανταπόκρισης:

-PET

-Νέοι δείκτες

-γονιδιακός έλεγχος κ.α.

ΤΟ ΜΕΛΛΟΝ ΕΙΝΑΙ Η ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΜΕΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΚΑΙ ΑΝ ΔΕΝ ΜΠΟΡΟΥΜΕ ΝΑ ΚΑΝΟΥΜΕ ΑΥΤΟ ΠΟΥ ΘΕΛΟΥΜΕ

ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΘΕΛΟΥΜΕ ΑΥΤΟ ΠΟΥ ΜΠΟΡΟΥΜΕ

If we cannot do what we will,

we must will what we can

Yiddish Proverb

Ελεύθερη μετάφραση

Σχεδόν διακόσια χρόνια έχουν περάσει από τότε, που έφυγε από τα εγκόσμια ο Μέγας Ναπολέων και ακόμα βρίσκεται στην επικαιρότητα!

Τα νέα στοιχεία, που έρχονται στο φως για το μεγάλο στρατηλάτη, δεν έχουν σχέση με τη ζωή του, αλλά με το θάνατό του... Μετά την «επίσημη» εκδοχή για καρκίνο του στομάχου, αλλά και τα περί έκθεσης σε δηλητήριο, τώρα οι ερευνητές μιλούν για ιατρικό λάθος

Ο Γάλλος στρατιωτικός ηγέτης πέθανε από τη μεγάλη ποσότητα φαρμάκων που του χορηγούσαν οι γιατροί (τρυγικό άλας αντιμονίου και χλωριούχο υδράργυρο) που έφερε την έλλειψη καλίου, η οποία με τη σειρά της ενδέχεται να προκάλεσε σοβαρή καρδιακή πάθηση.