Gefitinib - Iressa

Το gefitinib είναι ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τον καρκίνο του  μαστού, των πνευμόνων και άλλων μορφών καρκίνου.

Το gefitinib είναι ένας αναστολέας του EGFR, όπως και το erlotinib, o οποίoς διακόπτει τη σηματοδότηση μέσω του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) σε κύτταρα-στόχους. Ως εκ τούτου, είναι αποτελεσματικός μόνο σε καρκίνους με μεταλλαγμένα και υπερδραστήρια EGFR. 

Το gefitinib είναι ο πρώτος εκλεκτικός αναστολέας  υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα  (EGFR) της τυροσινικής κινάσης.  Η πρωτεΐνη-στόχος (EGFR) επίσης μερικές φορές αναγράφεται ως HER1 ή ErbB-1.

Ο EGFR υπερεκφράζεται στα κύτταρα ορισμένων τύπων καρκίνου, όπως στον πνεύμονα και στον μαστό. Αυτό οδηγεί σε ενεργοποίηση του αντι-αποπτωτικού καταρράκτη σηματοδότησης Ras, οδηγώντας τελικά σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Έρευνα για το gefitinib στον μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα έχει δείξει ότι μια μετάλλαξη της κινάσης της τυροσίνης του EGFR είναι υπεύθυνη για την ενεργοποίηση του αντι-αποπτωτικού μονοπατιού. Αυτές οι μεταλλάξεις έχουν την τάση να παρέχουν αυξημένη ευαισθησία σε αναστολείς της τυροσίνης κινάσης, όπως το gefitinib και το erlotinib. Από τους τύπους του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, το αδενοκαρκίνωμα είναι ο τύπος που τις περισσότερες παρουσιάζει αυτές τις μεταλλάξεις. Αυτές οι μεταλλάξεις παρατηρούνται συχνότερα σε γυναίκες Ασιάτισσες και τους μη καπνιστές, οι οποίοι επίσης τείνουν να έχουν και περισσότερες πιθανότητες για αδενοκαρκίνωμα.

Το gefitinib αναστέλλει την EGFR κινάσης της τυροσίνης μέσω σύνδεσης με την τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP) στη θέση δέσμευσης του ενζύμου. Έτσι απενεργοποιείται η λειτουργία της κινάσης της τυροσίνης του EGFR και αναστέλλεται ο αντι-αποπτωτικός καταρράκτης Ras και έτσι αναστέλλεται και ο πολλαπλασσιασμός των καρκινικών κυττάρων.

Το FDA ενέκρινε το gefitinib τον Μάιο 2003 για τον ΜΜΚΠ . Τον Ιούνιο του 2005 το FDA απέσυρε την έγκριση για χρήση σε νέους ασθενείς, λόγω έλλειψης αποδεικτικών στοιχείων για την επιβίωση των ασθενών. Στην Ευρώπη το gefitinib υποδεικνύεται από το 2009 σε προχωρημένο NSCLC σε όλες τις γραμμές της θεραπείας για τους ασθενείς που φέρουν μεταλλάξεις του EGFR. Η έγκριση αυτή χορηγήθηκε όταν το gefitinib αποδείχθηκε ότι  ως θεραπεία πρώτης γραμμής μπορεί  να βελτιώσει σημαντικά την επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου σε ασθενείς που φέρουν τέτοιες μεταλλάξεις. Η IPASS ήταν η πρώτη από τις τέσσερις μελέτες φάσης ΙΙΙ ΠΟΥ έχει επιβεβαιώσει την υπεροχή του gefitinib σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. 

Ενώ το gefitinib δεν έχει ακόμη αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικό σε άλλες μορφές καρκίνου, υπάρχουν δυνατότητες για χρήση του στη θεραπεία και άλλων καρκίνων, όπου υπάρχει υπερέκφραση του EGFR εμπλέκεται. 

Το  erlotinib είναι ένας άλλος EGFR αναστολέας της τυροσινικής κινάσης που έχει παρόμοιο μηχανισμό δράσης με το gefitinib.

Η IPASS (IRESSA Pan-Ασία μελέτη) ήταν μια τυχαιοποιημένη, μεγάλης κλίμακας, διπλή-τυφλή μελέτη που σύγκρινε το gefitinib έναντι carboplatin / paclitaxel ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε NSCLC.  Η IPASS μελέτησε 1.217 ασθενείς με επιβεβαιωμένη ιστολογία αδενοκαρκινώματος που δεν κάπνισαν ποτέ.  Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ήταν σημαντικά μεγαλύτερΗ για το IRESSA από τη χημειοθεραπεία σε ασθενείς με θετική μετάλλαξη EGFR (HR 0.48, 95 τοις εκατό CI 0,36 - 0,64, p λιγότερο από το 0,0001. Το 2009, ήταν η πρώτη φορά που μια στοχευμένη μονοθεραπεία έχει δείξει σημαντικά μεγαλύτερο  PFS από ότι η συνδυασμένη χημειοθεραπεία.

Διαγνωστικές εξετάσεις

Σε πολλά κέντρα πια γίνονται εξετάσεις για την ανίχνευση μεταλλάξεων του EGFR, με σκοπό να βοηθήσουν  στην ανίχνευση ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα που μπορούν να ανταποκριθούν καλύτερα σε ορισμένες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένης της  θεραπείας με gefitinib και erlotinib.

Οι δοκιμές εξετάζουν τη γενετική των όγκων που αφαιρούνται για βιοψία και ανιχνεύουν τις μεταλλάξεις που τους καθιστούν ευπαθείς σε αυτή τη θεραπεία.

Η δοκιμή μετάλλαξης του EGFR μπορεί επίσης να βοηθήσει την AstraZeneca να κερδίσει έγκριση για τη χρήση του φαρμάκου τους ως αρχική θεραπεία. Επί του παρόντος οι αναστολείς TKΙ έχουν εγκριθεί για χρήση μόνο μετά την αποτυχία άλλης θεραπείας. Το gefitinib,  λειτουργεί σε περίπου 10% των ασθενών με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, που είναι ο πιο κοινός τύπος καρκίνου του πνεύμονα.

Επειδή το gefitinib είναι ένας εκλεκτικός στοχευμένος παράγοντας, η ανεκτικότητα του προφίλ του είναι καλύτερη από τους κυτταροτοξικούς παράγοντες. 

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (ADRs) είναι αποδεκτές. Η ακμή είναι μια παρενέργεια που αναφέρεται πολύ συχνά. Άλλες συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥ 1% των ασθενών) περιλαμβάνουν: διάρροια,ναυτία, έμετo, ανορεξία, στοματίτιδα, αφυδάτωση, δερματικές αντιδράσεις, παρωνυχία, ασυμπτωματικές αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων, εξασθένιση, επιπεφυκίτιδα, βλεφαρίτιδα. Μη συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (0,1-1% των ασθενών) περιλαμβάνουν: διάμεση πνευμονοπάθεια, διάβρωση  του κερατοειδούς.

Βιβλιογραφία

1.       Pao W, Miller V, Zakowski M, et al. (September 2004). "EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from "never smokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101 (36): 13306-11. 

2.       Sordella R, Bell DW, Haber DA, Settleman J (August 2004). "Gefitinib-sensitizing EGFR mutations in lung cancer activate anti-apoptotic pathways". Science 305 (5687): 1163–7.

3.       Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. 11 ed. 2008.

4.      Mok TS et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Eng J Med 2009; 361.

5.      Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2004. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2004.